Basi biochimiche dell azione dei farmaci. Mentana Fortunato Pisa, 17 Marzo 2014

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1 Basi biochimiche dell azione dei farmaci Mentana Fortunato Pisa, 17 Marzo 2014

2 Celiachia Malattia autoimmune che coinvolge prevalentemente l intestino. Gluten Sensitivity Sindrome caratterizzata da molteplici sintomi intestinali e/o extraintestinali, soprattutto NEUROLOGICI IMMUNITA ADATTATIVA ALLERGIA: coinvolge il sistema immunitario IMMUNITA INNATA INTOLLERANZA: NON coinvolge il sistema immunitario Assenza o insufficenza di enzimi digestivi specifici

3 Il 50% della popolazione mondiale soffre di Colon o intestino Irritabile Si manifesta con frequenza elevata Più in età adulta che pediatrica Più frequente nel sesso femminile Più comune nei familiari stretti di celiaci molti di questi pazienti avevano alti valori di anticorpi antigliadina 10% della popolazione mondiale Test in doppio cieco randommizzato Un terzo dei casi di colon irritabile (30%) sono da attribuirsi alla sensibilità al glutine Carroccio A. et all, American J. Gastroenterol 2012 Dec;107(12):

4 Il glutine è una sostanza lipoproteica che si origina dall'unione, in presenza di acqua, di due tipi di proteine: la gliadina e la glutenina presenti principalmente nell'endosperma delle cariosside di cereali quali frumento, farro e segale. sono collettivamente denominate prolammine, per il loro elevato contenuto in prolina e glutammina. Molti peptidi di gliadina sono stati identificati come potenziali antigeni riconosciuti da specifici linfociti T

5 la gliadina è tossica per tutti! la maggior parte delle persone sviluppa una tolleranza, un meccanismo di protezione Altri sviluppano una reazione, ma del tutto diversa da quella celiaca e meno coinvolgente per il sistema immunitario. Altri soggetti, invece, non sviluppano questa tolleranza (o la perdono col tempo) e in alcuni casi la condizione evolve in Malattia Celiaca Carroccio A. et all, American J. Gastroenterol 2012 Dec;107(12):

6 Diarrea Disturbi gastrointestinali Dermatite herpetiforme Gonfiore CELIACHIA Sindrome dell intestino irritabile Atassia Mal di testa Difficoltà di concentrazione Ansia Depressione Sonnolenza Stanchezza e affaticamento Possibili: Mielopatie Epilessie Sclerosi multipla AUTISMO e SCHIZZOFRENIA??

7 Attualmente non sono ancora disponibili biomarker in grado di fornire test diagnostici affidabili per la sensibilità al glutine.

8 Esame istologico

9 Più del 90 % dei pazienti con malattia celiaca presenta una variazione del HLA DQ2 e molti anche del gene HLA - DQ8. Però DQ8 è sostanzialmente più comune nei pazienti con neurologie e senza enteropatie (17%) rispetto ai pazienti con malattia celiaca accertata (< 6%) Questa osservazione suggerisce che ci sono differenze geniche sull'eziologia della malattia tra i pazienti celiaci e i pazienti sensibili al glutine Lancet Neurol 2010; 9:

10 La GS non presenta alterazioni della permeabilità intestinale, che invece, come è ben noto, è significativamente aumentata nella celiachia. è dovuta all attivazione di reazioni infiammatorie difensive si parla della attivazione dei Toll Like Receptors 2 (TLR2) *, recettori che svolgono nell'organismo la funzione di segnalare un pericolo * Sapone A et al, BMC Med. 2011; 9: 23

11 TG2 è l autoantigene nella malattia celiaca TG3 autoantigene nella dermatite erpetiforme. TG6 si riscontra principalmente nel SNC e poco nel tratto GI e anticorpi contro TG6 sono stati rilevati nel siero di pazienti con atassia da glutine.

12 Ruolo della transglutaminasi Formazione di un legame isopeptidico tra un residuo di glutammina e un ammina primaria. Ma il TG2 può reagire con H2O in carenza di un'ammina, portando alla deamidazione di residui di glutammina

13 Complesso Transuglutaminasigladina Legame alla cellula B TG-specifica Esposizione epitopi sulla membrana cellulare Differenziamento Cellule B in plasmacellule e produzione di autoanticorpi Captazione del segnale da parte delle cellule CD4+ Gladinaspecifiche

14 Tessuti cerebrali di pazienti con Atassia da Glutine A) Infiltrato infiammatorio perivascolare che distrugge la barriera ematoencefalica B) Siero di pazienti con atassia da glutine che reagisce con epitopi delle cellule del Purkinje C) Depositi di TG6 presenti nel cervello di un paziente con atassia da glutine D) Perdita cospicua di cellule del Purkinje

15 Approcci terapeutici futuri

16 Seguire una dieta senza glutine (dieta celiaca) Utilizzare utensili e stoviglie dedicati solo alla preparazione di cibi senza glutine; Utilizzare fogli di alluminio o carta da forno, su superfici e piani che possono essere contaminati; NON riutilizzare l olio per la frittura di cibi infarinati o impanati NON utilizzare prodotti di cui non si conosce l esatta composizione mcsdjw