Calcio, matrice e velocità del rimodellamento osseo

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1 16) Osteoporosi L osteoporosi aumenta il rischio di fratture ossee, soprattutto all anca, al polso e alle vertebre, anche per stimoli banali o addirittura spontaneamente. È caratterizzata da una riduzione della sostanza minerale ossea, in pratica dai sali di calcio, da un alterazione dell architettura scheletrica e deformità vertebrali. Ha assunto grande importanza, nella genesi delle fratture osteoporotiche, un aumentato o alterato rimodellamento osseo. Nelle fasi precoci non ci sono sintomi e nelle fasi avanzate il dolore può essere confuso con quello artrosico. La frattura può essere l unica manifestazione. Nell arco della vita ogni donna ha più del 40% di probabilità di andare incontro a una frattura e l uomo il 13%. Negli anziani il rischio di mortalità in caso di frattura del femore aumenta del 20% nel primo anno dall incidente. Circa la metà delle persone che incorrono in una frattura osteoporotica non ritorna al precedente grado di autonomia, con forti ripercussioni anche sul piano dei costi assistenziali e sociali del fenomeno. Tra i maggiori fattori di rischio, oltre all età, figurano l abitudine al tabacco, l alcolismo, la sedentarietà, recenti cadute, il diabete mellito, le epatopatie, gravi disfunzioni renali e polmonari, l ipertiroidismo e l iperparatiroidismo, la demenza, altre disfunzioni cognitive, l immobilizzazione e molti farmaci (corticosteroidi, fenitoina, barbiturici, eparina). Forse anche la caffeina. Tra i fattori protettivi figurano un alto peso corporeo, un moderato uso di bevande alcoliche, una costante attività fisica (30-50 minuti 3 volte la settimana), e, nelle donne, l uso della terapia ormonale sostitutiva dopo la menopausa (viste le notevoli controindicazioni si consiglia, però, di valutare attentamente rischi e benefici con il proprio medico). 1

2 Calcio, matrice e velocità del rimodellamento osseo L osso è un tessuto connettivo (come il sangue), formato da cellule, osteoblasti, osteoclasti e altre, che producono una matrice extracellulare solida, che nel complesso chiamiamo osso. Nel normale turn-over (rinnovo), gli osteoclasti riassorbono porzioni di osso scavando delle piccole nicchie sulle quali interverranno gli osteoblasti a richiuderle con la formazione di una nuova matrice ossea. Nella matrice, i cristalli di calcio (idrossiapatite), sono tenuti compatti da molecole di collagene; il più importante è il tipo 1. La salute dell osso dipende, quindi, non soltanto dalla quantità di calcio misurata dalla densità minerale ossea, pur molto importante, ma anche dal collagene e dell attività coordinata di osteoblasti e osteoclasti nel rinnovo della matrice, processo detto di rimodellamento. L eccessiva velocità nel rimodellamento dell osso (cioè riassorbimento e neo-formazione), è d importanza analoga alla densità minerale ossea (DMO), nella genesi dell osteoporosi e delle fratture osteoporotiche. La carenza di estrogeni, come nella post-menopausa, aumenta il riassorbimento, che risulta eccessivo, mentre i cortisonici diminuiscono soprattutto la neo-formazione aumentando l apoptosi degli osteoblasti. L osteoporosi da uso cronico di cortisonici è la prima causa di osteoporosi secondaria. [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ]. Osteoporosi al maschile L osteoporosi è considerata una tipica malattia delle donne. In effetti, la menopausa e i profondi cambiamenti ormonali che ne seguono, predispongono le donne a una forte diminuzione della massa ossea non riscontrabile negli uomini. Un terzo delle fratture dell anca sono comunque a carico dei maschi e in molti studi anche la metà delle fratture lombari (sempre a parità di età). Poi, com è noto, la vita media delle donne è di circa 7-8 anni maggiore e le fratture 2

3 osteoporotiche sono fortemente associate alle ultime decadi di vita. Inoltre, le conseguenze di queste fratture appaiono più gravi negli uomini, con un maggiore aumento della mortalità. Uno dei fattori di rischio negli uomini è l ipogonadismo. Seguono tutta una serie di parametri comuni alle donne, come l inattività fisica, la perdita di peso, l alcolismo, il fumo, il prolungato uso di cortisonici, pregresse fratture, bassa esposizione solare, un basso consumo di latte e formaggi, deficit mentali, l ipertensione, un basso BMI e l aumento dell età. L osteoporosi aumenta anche nella terapia di deprivazione androgenica che si attua in certe neoplasie maschili. Tutt ora non esistono chiarissime direttive nel monitoraggio e terapia dell osteoporosi maschile, spesso estrapolata da studi effettuati sulle donne. [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ]. 3

4 ANALISI DI LABORATORIO Fino a pochi decenni fa il laboratorio era di scarso aiuto ai pazienti osteoporotici, potendo inquadrare solo quei pochi casi di osteoporosi secondaria a iperparatiroidismo (iper-pth, con iperfosfatemia e ipocalcemia), e carenza di vitamina D. Analita Valori di riferimento Calcio (Ca) 2,20 2,70 mmol/l Paratormone (PTH) 5 27 ng/l 25 OH Vitamina D nmol/l Omocisteina 5 15 micromoli/l Calcio Il calcio presente nell osso, il 99% di tutto il calcio dell organismo, è di gran lunga il meno importante per la vita. Il calcio riveste un ruolo essenziale nei potenziali di membrana, nella trasmissione dei segnali ormonali, nel funzionamento enzimatico, nella coagulazione del sangue e nella contrazione muscolare. La quota di calcio nel sangue, è quindi tenuta strenuamente entro limiti ristrettissimi, e l organismo usa la struttura scheletrica come riserva di calcio per tutte le esigenze immediate di approvvigionamento di questo fondamentale ione. Non è pressoché mai utile come indice di osteoporosi. PTH Indice d iper-paratiroidismo. Il paratormone, secreto dalle ghiandole paratiroidee, è uno dei principali artefici dell omeostasi del calcio, indispensabile alla vita. L iper-paratiroidismo è associato a un aumento del rimodellamento osseo e a un aumento delle fratture, mentre l ipo-paratiroidismo conduce a un così basso rimodellamento osseo che le donne in questo stato hanno 1/6 delle possibilità delle normo paratiroidee di andare incontro a fratture. Il PTH varia in seguito a modifiche della calcemia. L osteoporosi da iper-paratiroidismo è, però, una forma rara. Utile anche il dosaggio del fosforo. Vitamina D Indice di ipovitaminosi D. E utile nell individuare i casi di osteoporosi secondari a deficit di vitamina D. Occorre prendere molto sole senza mai arrivare alle scottature e, eventualmente, supplementare con almeno UI/die e da 2 a negli anziani, persone di colore, obesi e allettati. È da preferire la vitamina D3 alla D2. L analisi da eseguire è la 25 OH vitamina D, che è la forma di riserva, non la 1-25(OH) 2 vitamina D. È forse la migliore analisi del sangue da eseguire nella prevenzione dell osteoporosi (e di molte altre malattie metaboliche, neoplastiche e cardiovascolari). 4

5 Omocisteina Indice di dismetabolismo. Due importanti studi, pubblicati sul NEJM, hanno correlato l aumento dell omocisteina nel sangue all aumento di fratture ossee in persone anziane. Si tratta dello stesso aminoacido che ha una certa importanza nella malattia coronarica. La determinazione dell omocisteina si pone, quindi, come un importante ausilio nella valutazione del rischio osteoporotico sia negli uomini sia nelle donne. Si tratta di un parametro modificabile con la dieta e facilmente reversibile con una supplementazione di vitamine B6, B12 e folati. Non è ancora chiaro però se il ripristino con i supplementi sia efficace nella riduzione del rischio di frattura (di sicuro non lo è nell infarto). Indici di rimodellamento. Notevoli miglioramenti sono stati ottenuti misurando gli indici di rimodellamento osseo (BTM), importanti non tanto nella diagnosi, il cui gold standard è la densitometria ossea, (per quanto un aumento di questi indici siano associati a un aumento di fratture), ma nel monitoraggio della terapia antiosteoporotica: occorreva far passare almeno un anno prima di poter osservare, con la DMO, una variazione nella mineralizzazione, mentre sono sufficienti poche settimane dalla terapia farmacologica per controllare variazioni nella velocità del rimodellamento osseo (e di rischio di frattura), usando questi indici. Analita TRAP DPD uomini DPD donne ALP ossea uomini ALP ossea pre-menopausa ALP ossea post-menopausa Osteocalcina uomini Osteocalcina pre-menopausa Osteocalcina post-menopausa CTX uomini CTX pre-menopausa CTX post-menopausa P1NP uomini P1NP pre-menopausa P1NP post-menopausa Valori di riferimento 5 U/L 2,3 54 nmol/mmol creatinuria 3 7,4 nmol/mmol creatinuria 5,7-39 microg/l 4,7-27 microg/l 5,5-39 microg/l 5 65 microg/l 6 42 microg/l 5 59 microg/l < 0.58 microg/l < 0.57 microg/l < 1.01 microg/l < 87 microg/l < 83 microg/l < 96 microg/l 5

6 Fosfatasi acida tartrato resistente (TRAP) Indice di rimodellamento (riassorbimento). Enzima prodotto dagli osteoclasti nelle prime fasi del riassorbimento dell osso, che serve a scindere gli esteri fosforici in ambiente acido (ph5). Deossi-Piridinolini (DPD) nelle urine Indice di rimodellamento (riassorbimento). I de-ossi-piridinolini sono piccole molecole usate per stabilizzare il collagene con legami tra una fibra e l altra (cross-link). Sono presenti soprattutto nel collagene osseo e cartilagineo. Si libera in seguito alla distruzione ossea da parte degli osteoclasti e la determinazione è eseguita nelle urine. CTX (β-cross-laps) Indice di rimodellamento (riassorbimento). Il collagene tipo 1 (90% della matrice organica dell osso!), è maggiormente decomposto nelle persone anziane o osteopeniche. I frammenti terminali del collagene tipo 1 degradato, i C-telopeptidi, isomerizzano e formano legami crociati (cross-laps, da non confondere con i crosslink), che portano alla formazione del CTX. Il maggior utilizzo di quest analisi sta nel monitoraggio della terapia anti-osteoporotica con bisfosfonati. È il più importante degli indici di riassorbimento. Fostatasi Alcalina Ossea (ALP ossea) Indice di rimodellamento (formazione). La ALP ossea (detta anche BAP o balp), è prodotta solo dagli osteoblasti e ha un ruolo importante nella mineralizzazione dell osso. Osteocalcina Indice di rimodellamento (formazione). L osteocalcina è la più abbondante proteina noncollagenica dell osso, ed è un marker di neoformazione ossea implicata nella mineralizzazione, prodotta dagli osteoblasti. Alcuni Autori sostengono sia più utile come indice di generico turnover che di neoformazione. 6

7 P1NP (proto-collagene di tipo 1) Indice di rimodellamento (formazione). Il P1NP è il peptide N-terminale del collagene tipo 1, ed è prodotto direttamente dagli osteoblasti. È il miglior indice di neoformazione nel follow-up e trattamento dell osteoporosi, nel Paget e nelle metastasi ossee. Linee-guida. Recentemente, la IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) e la IOF (International Osteoporosis Foundation), hanno raccomandato l uso di un marcatore di riassorbimento, la CTX e un indice di formazione, il P1NP come marker di riferimento nello studio del turn-over osseo (BTM). Se la terapia anti-osteoporotica è efficace questi due indici subiscono una riduzione del 50% o più nel giro di giorni o settimane, contro un aumento del 5% della DMO dopo uno o due anni. FRAX. In analogia alle carte di controllo per il rischio cardiaco, è stato elaborato un algoritmo di valutazione del rischio di fratture, disponibile all indirizzo: che calcola il rischio assoluto a partire dell età, sesso, valore della DMO, stato pre o post menopausale, pregresse fratture, uso di certi farmaci o malattie. [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ]. 7

8 RACCOMANDAZIONI DIETETICHE E DI STILE DI VITA Osteoporosi e supplementazione di calcio Sono stati condotti innumerevoli trial per valutare la prevenzione delle fratture offerta da supplementazioni farmacologiche di calcio. Nonostante le raccomandazioni di moltissime società scientifiche non c è alcuna evidenza che ciò corrisponda a verità. Le più recenti meta-analisi hanno incredibilmente rivelato che le compresse di calcio tendono a aumentare il rischio di fratture, non a diminuirlo! Inoltre, altrettanto incredibilmente, è emerso che questa supplementazione aumenta di circa il 10% il rischio d infarto e di ictus!! [PMID: ], [PMID: ]. Osteoporosi e BMI Un noto adagio recita che la funzione fa l organo. Le donne obese sono in effetti protette (ma molto poco), dal rischio di fratture spontanee. Secondo alcuni Autori ciò è dovuto al maggior sforzo cui è sottoposta la struttura scheletrica, secondo altri a un maggior effetto ormonale residuo dato dal maggior tessuto adiposo. Occorre un attenta valutazione del rischio totale prima di procedere a una dieta ipocalorica in una persona anziana, che non deve essere comunque attuata dopo i 75 anni. Non vi sono evidenze di un aumento di sopravvivenza dovuto al calo del peso dopo questa età, ma semmai diminuzione. Il calo ponderale aumenta la perdita di massa ossea. 8

9 Osteoporosi e attività fisica È una delle migliori indicazioni per ridurre il rischio di fratture (oltre ai mille altri benefici). Sono sufficienti due-tre ore di moderata attività fisica aerobia alla settimana per ridurre del 20-30% le fratture osteoporotiche. Osteoporosi e fumo Diverse evidenze mettono in relazione l abitudine al fumo con un aumentato rischio di fratture sia negli uomini sia nelle donne. La correlazione non è però fortissima. Osteoporosi e alimentazione Pressoché tutti gli Autori sono concordi nel ritenere che un adeguata introduzione di calcio (soprattutto con i latticini) e di vitamina D negli anni della fanciullezza e dell adolescenza sono un importante assicurazione per avere in tarda età un buon patrimonio minerale; cioè, le persone con una pessima alimentazione nell adolescenza sono a maggior rischio di fratture nella terza età. Le persone intolleranti al latte possono usufruire dello yogurt, di solito molto più ben tollerato, oppure dei formaggi stagionati, tipo grana, ricchissimo in calcio e molto digeribile. Sono sufficienti 800 mg al giorno di calcio, non 1.200, in chi ha un alimentazione corretta. A rigore, quindi, in Italia è possibile avere un alimentazione equilibrata anche senza far uso di latticini, ma se non ci sono motivi etici, clinici o religiosi è opportuno introdurre anche solo un bel bicchiere di latte, un vasetto di yogurt o un pezzo di grana. Altrettanto importante è un alimentazione ad alto tenore di frutta, verdura e alimenti integrali (pane, pasta, riso), cibi in grado di alcalinizzare le urine (ph 7-8), e quindi ridurre l escrezione renale di calcio. Si calcola che fino a 1/3 del calcio assunto con gli alimenti venga perso come accompagnamento delle urine acide (ph 5-6). Sono da eliminare i cibi spazzatura e da ridurre l eccesso di carni, specialmente rosse. Il pesce sembra protettivo. Non è chiaro il motivo: potrebbe essere dovuto al contenuto di vitamina D, che però varia molto da specie a specie, oppure agli omega-3. Altre indicazioni sono un basso contenuto di sale (sodio) e un alto contenuto di potassio, magnesio, fosforo, vitamine, oligoelementi e fitoestrogeni, tutti normalmente contenuti nella frutta fresca e nelle verdure, e quindi è sufficiente seguire la dieta base. Il sodio è un tipico costituente del cibo spazzatura. Nei vegetariani l assunzione di calcio non sembra essere compromessa. L alta concentrazione di fitati che renderebbe insolubili i sali di calcio è un problema momentaneo. Dopo alcuni giorni l organismo si adatta, riprendendo un adeguato assorbimento del calcio e degli altri ioni bivalenti. I fitati, anzi, sembrano associati a una riduzione del rischio osteoporotico. [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ], [PMID: ]. 9