I NAO nel Tromboembolismo Venoso

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1 La Terapia Anticoagulante tra passato, presente e futuro I NAO nel Tromboembolismo Venoso Massimo Marci U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Ospedale San Giovanni Evangelista - Tivoli A.S.L. Roma G Tivoli Terme, 11 aprile 2015

2 Il sottoscritto Dott. Massimo Marci dichiara sensi dell art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario

3 TROMBOSI La triade patogenetica di Virchow Il celebre scienziato berlinese fu il primo ad usare il termine embolia ( dal greco emballein = gettar dentro ) e nel 1859 nel suo Die cellular Pathologie descrisse le tre cause predisponenti la trombosi: 1. alterazioni della parete vasale, 2. alterazioni del flusso ematico, 3. alterazioni del sangue.

4 TROMBOSI ARTERIOSA Inquadramento Aterosclerosi Trombo bianco con prevalenza di piastrine COMPLICANZA embolizzazione

5 Tromboembolismo venoso (TEV = TVP + EP) Lesione endoteliale Reazione infiammatoria (parietale e perivenosa) Agglomerati di globuli rossi + fibrina Flusso ematica rallentato Stato trombofilico Trombo Rosso Con prevalenza di fibrina e G.R. TEV

6 Epidemiologia della TEV Circa l 80% delle TVP è clinicamente silente Incidenza annuale casi/ abitanti Il 10% dei pazienti con EP muore nella prima ora di inizio dei sintomi Oltre il 70% delle EP fatali viene scoperto postmortem Il TEV costituisce la terza causa di morte cardiovascolare dopo l infarto e l ictus Barcellona, ESC 2014

7 Diagnosi precoce e trattamento tempestivo Ridurre morbilità e mortalità Ridurre le recidive Ridurre incidenza della sindrome postflebitica e l ipertensione polmonare

8 Terapia del TEV Jay McLean Warfarin 1953 Acenocumarolo

9 Trattamento del TEV NICE Pathways 24 June 2014

10 NAO Nuovi Anticoagulanti Orali Ximelagatran ( sospeso ) Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban ( in corso di approvazione )

11 Siti di azione dei nuovi anticoagulanti Orali X VIIa IX Parenterali IXa Apixaban Rivaroxaban Xa Fondaparinux II Dabigatran IIa Fibrinogeno Fibrina

12 Caratteristiche principali di AVK e NAO

13 Dabigatran nel TEV RE-MODEL RE-NOVATE RE-COVER RE-MEDY RE-SONATE J Thrmob Haemost 2007; Thromb Haemost ; 105 :721-9 N Engl J Med 2009: 361; N Engl J Med 2013: 368; N Engl J Med 2013: 368; Lo studio RE-MEDY ha evidenziato rischio ridoto di sanguinamenti ma un aumentata incidenza di eventi coronarici acuti

14 Dabigatran: indicazioni (RCP) nel TEV Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio. Dispensato dal S.S.N. I Anca: 220 mg/die dopo 1-4 ore interv. per gg. I Ginocchio: 220 mg/die dopo 1-4 ore interv. per 10 gg. Dosaggio va ridotto a 150 mg/die con CLCr ml/min, in caso di associazione con Verapamin, Amiodarone, Chinidina, età > 75 aa.

15 Dabigatran: indicazioni (RCP) nel TEV Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell adulto. Dispensato dal S.S.N. TEV UHF-EBPM per 5 gg. cp 150 mg x 2 dopo per almeno 3 mesi Dosaggio va ridotto a 1 cp 110 mg x 2/die in età > 75 aa.

16 Rivaroxaban nel TEV RECORD 1,2,3,4 EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE EINSTEIN-Extension ODIXa-DVT Lancet 2009; 373: N Engl J Med 2010: 363; N Engl J Med 2012: 366; N Engl J Med 2010: 363; Circulation 2007: 116; 180-7

17 Confronto tra attività di EBPM e Rivaroxaban EBPM Rivaroxaban

18 Rivaroxaban: indicazioni (RCP) nel TEV Prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione eletiva di anca o di ginocchio. Dispensato dal S.S.N. nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all anca; I 1 cp 10 mg/die per 5 settimane, 6-10 ore dopo l intervento nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio; I 1 cp 10 mg/die per 2 settimane 6-10 ore dopo

19 Rivaroxaban: indicazioni (RCP) nel TEV EINSTEIN-DVT TVP acuta sintomatica, confermata strumentalmente senza EP sintomatica Trattamento della TVP e dell EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP Dispensato dal S.S.N. Rivaroxaban gg. 21 Rivaroxaban TEV 15 mg x 2/die 20 mg/die Enoxaparina 1,0 mg/kg bid AVK EINSTEIN-PE EP acuta sintomatica, confermata strumentalmente con o senza TVP sintomatica gg. 5 INR range 2-3 Passate le prime 3 settimane, eventuale riduzione a 15 mg 1 cp/die in pazienti con insufficienza renale moderata (cl/cr ml/min) o severa (cl/cr ml/min) SOLO se il rischio di sanguinamento supera il rischio di recidiva trombotica EMA, Summary of product characteristics, May 2013

20 EINSTEIN DVT: conclusioni The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 363 :

21 Apixaban nel TEV ADVANCE 1,2,3 N Engl J Med 2010; 363: Botticelli DVT J Thromb Haemost 2008: 6; AMPLIFY AMPLIFY-EXT N Engl J Med 2013: 369; N Engl J Med 2013: 368;

22 Apixaban: indicazioni (RCP) nel TEV Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio. Dispensato dal S.S.N. I Anca: 2,5 mg x 2 dopo ore intervento per gg. I Ginocchio: 2,5 mg x 2, dopo ore intervento per gg.

23 Apixaban: indicazioni (RCP) nel TEV Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell adulto. Dispensato dal S.S.N. TEV 7 gg. 10 mg x 2 5 mg x 2 volte/die per 3 mesi 2,5 mg x 2 volte/die in prevenzione di recidiva di TVP ed EP

24 Misure per incrementare l aderenza alla terapia Fornire istruzioni semplici e chiare; Ascoltare il paziente e individualizzare il regime posologico in base ai desideri; Semplificare al massimo il regime posologico. Osterberg L, Blaschke T. N Engl J Med 2005; 353:

25 Effetti degli interventi attuati nella pratica clinica per migliorare l efficacia e la sicurezza delle terapie farmacologiche Cochrane Collaboration Il lavoro riassume le evidenze di 75 revisioni sistematiche che riguardano sia malattie acute che croniche in popolazioni e contesti differenti valutando una vasta gamma di strategie per migliorare l uso dei farmaci. L aderenza ai farmaci è l outcome più comunemente riportato. Più farmaci vengono prescritti a un paziente, maggiore è la probabilità di non aderenza. Ciò è vero soprattutto in un anziano con capacità visive o funzione cognitiva ridotte Il tasso medio di aderenza per i pazienti statunitensi che assumono un farmaco una volta al giorno è dell 80%. Questo numero diminuisce rapidamente se ai pazienti vengono prescritti più farmaci o se li devono assumere più di una volta al giorno; Ben il 75% di tutti i pazienti e il 50% degli individui con malattie croniche non riescono ad aderire al regime medico prescritto.

26 Interazioni farmacologiche e raccomandazioni per il dosaggio dei NAO Meccanismo Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Atorvastatina Competizione con P-gp e inibizione di CYP3A4 +18% ND Nessun effetto Nessun effetto Digossina Competizione con P-gp Nessun effetto ND Nessun effetto Nessun effetto Verapamil Competizione con P-gp (e debole inibizione di CYP3A4) % (ridurre la dose e assumere contemporaneamente) ND +53% (SR) (ridurre la dose del 50%) Effetto minore (cautela se CrCl ml/min) Diltiazem Competizione con P-gp e debole inibizione di CYP3A4 Nessun effetto +40% (RCP) Nessun dato disponibile Effetto minore (cautela se CrCl ml/min) Chinidina Competizione con P-gp +50% ND +80% (ridurre la dose del 50%) +50% Amiodarone Competizione con P-gp % ND Nessun effetto Effetto minore (cautela se CrCl ml/min) Dronedarone Inibitore di P-gp e CYP3A % (US: 2 x 75 mg) ND +85% (ridurre la dose del 50%) ND Ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo Fluconazolo Competizione con P-gp e BCRP; inibizione CYP3A4 Moderata inibizione CYP3A % (US: 2 x 75%) +100% (RCP) ND Fino a +160% ND ND ND +42% (se somministrato per via sistemica) Ciclosporina, tacrolimus Competizione con P-gp ND ND ND +50% Claritromicina, eritromicina Competizione con P-gp e inibizione di CYP3A % ND ND % Inibitori della proteasi dell HIV (es. ritonavir) Competizione o induzione di P-gp e BCRP; inibizione di CYP3A4 ND Forte incremento (RCP) ND Fino a +153% Rifampicina, iperico, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale Induzione di P-gp/BCRP e di CYP3A4/CYP2J2 66% 54% (RCP) 35% Fino a 50% Antiacidi (H2 antagonisti, PPI, Al-Mg-idrossido) Ridotto assorbimento GI 12-30% ND Nessun effetto Nessun effetto

27 NAO e trattamento di sanguinamenti Test alterati Durata effetto FFP PCC r-viia Dialisi Rivaroxaban PT, anti Xa 24 ore - + +/- - Apixaban PT, anti Xa 24 ore - +* +/-* - Dabigatran aptt 24 ore - +/- +/- + FFP : plasma fresco congelato PPC: complesso protrombinico concentrato r-viia: fattore VII attivato ricombinante *: efficacia dimostrata studi in vitro : efficacia dimostrata su modello animale

28 NICE Pathways 24 giugno 2014 Rivaroxaban è raccomandato come opzione per il trattamento della trombosi venosa profonda e nella prevenzione della trombosi venosa profonda ed embolia polmonare ricorrente dopo una diagnosi di trombosi venosa profonda acuta negli adulti. Rivaroxaban è raccomandato come opzione per il trattamento dell embolia polmonare e nella prevenzione della trombosi venosa profonda ed embolia polmonare ricorrente negli adulti. 28

29 New Antithrombotic DrugsNew Antithrombotic Drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines 2012; 141 (2_suppl) :e120s-e151s. doi: /chest

30 Spero che qualche piccolo dubbio sia stato chiarito ma purtroppo credo che tanti altri problemi dovranno ancora essere affrontati e risolti... Grazie per l attenzione Massimo Marci U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Ospedale S. Giovanni Evangelista - Tivoli A.S.L. Roma G