Il concetto di malattia

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1 Il concetto di malattia Nel vissuto del malato: perdita della condizione di benessere fisico e mentale (esperienza personale e soggettiva). In medicina: deviazione dalla normalità biologica = processo patologico. Nella definizione di processo patologico è incluso il criterio dell oggettività (clinica, strumentale, e laboratoristica) che ne permette una quantificazione.

2 Il corso di patologia è finalizzato allo studio e alla comprensione dei principali processi patologici, per quanto riguarda: i) le modificazioni strutturali e funzionali di cellule, tessuti, organi e apparati ii) i principi guida dei procedimenti terapeutici.

3 I. Il danno e la morte cellulare argomenti trattati 1) CAUSE: ipossia/ischemia; agenti fisici, chimici, infettivi; reazioni immunologiche; difetti genetici; squilibri nutrizionali 2) PATOGENESI: meccanismi fondamentali nelle più comuni forme di danno 3) MODIFICAZIONI STRUTTURALI: danno reversibile, necrosi, apoptosi

4 Risposta cellulare al danno: i principi generali La risposta cellulare a un danno riflette l adattamento delle cellule al cambiamento. Se la causa del danno è eliminata, l adattamento si manifesta, nella maggior parte dei casi, con cambiamenti reversibili. Se la capacità di adattamento viene superata, si determinano cambiamenti irreversibili che hanno come conseguenza la morte cellulare e il possibile danneggiamento permanente delle strutture tessutali.

5 Principali cause del danno cellulare Ipossia/ischemia Agenti fisici (pressione, temperatura, elettricità, radiazioni, traumi meccanici) Agenti chimici Agenti infettivi (virus parassiti) Reazioni immunologiche Difetti genetici Disturbi nutrizionali

6 Principali meccanismi di danno cellulare: effetti biochimici e funzionali

7 Conseguenze della riduzione di ATP Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

8 Danno mitocondriale e morte cellulare Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

9 Aumento della concentrazione intracellulare di Ca 2+ Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

10 Ruolo dei ROS nel danno cellulare Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

11 Patogenesi del danno da radicali liberi Modificazioni ossidative dei lipidi di membrana: in presenza di O 2, i radicali OH attaccano i legami C=C degli acidi grassi insaturi dei lipidi di membrana; l interazione genera perossidi che propagano la reazione ossidativa e il danno. Modificazioni ossidative delle proteine, con alterazioni strutturali e funzionali. Modificazioni ossidative e rottura del DNA.

12 Principali meccanismi di danno di membrana Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

13 Irreversibilità nel danno ischemico Nell ischemia, il danno cellulare è un processo continuo, e ciò rende difficile l identificazione del punto di non ritorno. Funzionalmente, la morte cellulare è testimoniata dall incapacità di ripristinare la fosforilazione ossidativa. Da un punto di vista strutturale, ciò corrisponde a un danno irreversibile delle membrane. Quando il danno è irreversibile, la cellula va incontro alla necrosi coagulativa, che è il più comune aspetto morfologico della morte cellulare. N.B. Ogni specifica forma di danno è associata a peculiari (anche se non patognomoniche) modificazioni strutturali.

14 Danno reversibile rigonfiamento idropico 2002, James L. Fishback, M.D.

15 Necrosi coagulativa del miocardio

16 Rene: necrosi coagulativa

17 Focolaio di necrosi colliquativa renale (causa: infezione fungina)

18 Necrosi, definizioni Necrosi: cambiamenti morfologici dei tessuti conseguenti alla morte cellulare. L aspetto morfologico della necrosi deriva dalla 1) denaturazione delle proteine cellulari, e dalla 2) digestione enzimatica dei costituenti delle cellule morte. Nella necrosi coagulativa, prevale l aspetto della denaturazione delle proteine e l architettura generale del tessuto appare conservata. Nella necrosi colliquativa prevale la digestione enzimatica, e il tessuto diviene una massa fluida e viscosa.

19 Gli enzimi nella diagnosi di malattia Quando le strutture cellulari vengono danneggiate gli enzimi cellulari si liberano e si riversano nel circolo sanguigno. In questo modo, un aumento della loro concentrazione può rappresentare un indice abbastanza preciso di un danno cellulare.

20 Meccanismi responsabili di un aumento degli enzimi nel plasma: 1) necrosi: gli enzimi normalmente contenuti nel citoplasma fuoriescono dalle cellule 2) aumentato turnover cellulare: periodi di rapido accrescimento, rigenerazione cellulare, patologie proliferative (tumori) 3) induzione enzimatica: aumento della sintesi proteica dell'enzima 4) ostruzione dei dotti escretori: rigurgito nel plasma di enzimi normalmente presenti nelle secrezioni esocrine.

21 Transaminasi Alanina aminotransferasi: ALT (SGPT) L-alanina + alfa-chetoglutarato > L-glutammato + piruvato Contenuto principalmente negli epatociti, indicatore di danno epatico. Aspartato aminotransferasi: AST (SGOT) L-aspartato + alfa-chetoglutarato > L-glutammato + ossalacetato Contenuto in diverse cellule, particolarmente in epatociti (mitocondri) e tessuto muscolare.

22 Lattico deidrogenasi: (LDH) Enzima della glicolisi (ac. piruvico -> ac. lattico), presente nella maggior parte dei tessuti, in concentrazione più elevata nel cuore, fegato, muscolo scheletrico, rene, eritrociti. L'isoenzima M4 (LDH5) è predominante nei muscoli e nel fegato, H4 (LDH1) nel cuore, e H3M1 (LDH2) negli eritrociti. Valori elevati di LDH si osservano: 1) infarto del miocardio, 2) anemie emolitiche; 3) anemia perniciosa; 4) leucemia; 5) malattie muscolari (es. distrofia muscolare); 6) malattie epatiche. Creatin fosfochinasi (CPK) Enzima deputato al metabolismo muscolare, presente nel cuore e nei muscoli. Si può avere un aumento nell infarto ma anche in caso di affaticamento muscolare.

23 Apoptosi Processo di morte cellulare mediante il quale definite cellule vengono eliminate, così determinandosi un controllo del numero e del tipo di cellule di un sistema. Al microscopio ottico, l apoptosi è molto somigliante alla necrosi coagulativa, anche se in genere - interessa singole cellule - è assente una reazione infiammatoria

24 Apoptosi in condizioni fisiologiche - Sviluppo embrionario e fetale (morte cellulare programmata) -Involuzione ormono-dipendente di alcuni tessuti (regressione dell endometrio postmenopausale, regressione mammaria dopo lo svezzamento) -Regolazione del sistema immunitario (eliminazione dei cloni cellulari che riconoscono il self) -Controllo del n. di cellule in popolazioni proliferanti (tessuto epiteliale ed ematopoietico)

25 Apoptosi in condizioni patologiche Svariati stimoli dannosi (radiazioni, calore, ipossia, radicali, virus, ) possono determinare apoptosi (piuttosto che necrosi), in relazione a: -durata ed entità dello stimolo, -tipo di cellula colpita, e sue condizioni funzionali.

26 Morfologia dell apoptosi Il citoplasma si contrae, e la cromatina si condensa La membrana cellulare forma delle bolle, ed espone fosfatidilserina, ma non si rompe; anche gli organelli rimangono integri Il DNA viene degradato (tagli internucleosomici) Alla fine del processo si formano vescicole racchiuse da membrana (corpi apoptotici) che vengono eliminate dai fagociti

27 Da cosa è determinato il processo apoptotico? b a a) dalla riduzione di segnali positivi (che sostengono la sopravvivenza) b) dall aumento di segnali negativi (che innescano l apoptosi)

28 Chi esegue il programma genetico dell apoptosi? Una dozzina di cistein proteasi, chiamate caspasi, capaci, quando sono attivate, di eseguire tagli proteolitici che -inattivano (o attivano) le proteine bersaglio (ca. un centinaio di substrati sono ad oggi stati identificati)

29 Meccanismi di apoptosi (via intrinseca ed estrinseca) Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

30 Apoptosi: via intrinseca Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

31 Apoptosi: via estrinseca Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

32 Patologie da alterata regolazione del processo apoptotico 1) Inibizione dell apoptosi e aumento della sopravvivenza cellulare: i) nei tumori, soprattutto quelli con mutazioni p53 (che rappresenta un importante via di induzione dell apoptosi) o nei tumori ormono-dipendenti. ii) in alcuni disordini autoimmunitari, dovuti a mancata rimozione per apoptosi di linfociti autoreattivi. 2) Aumento dell apoptosi, e eccessiva morte cellulare: i) malattie neurodegenerative, ii) deplezione linfocitaria nell AIDS.

33 Meccanismi di ripiegamento delle proteine e risposta UPR (unfolded protein response). Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

34 Autofagia Elsevier, Pathologic basis of disease 2010