CHEMIOTERAPIA-1 PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA
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1 Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015 CHEMIOTERAPIA-1 PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA Jean-Fran François DESAPHY
2 CHEMIOTERAPIA La chemioterapia prevede l uso di composti chimici sintetici o di antibiotici in grado di distruggere agenti infettivi (o patogeni) e/o cellule cancerosi.
3 Procarioti CHEMIOTERAPIA protozoi funghi Parassiti eucariotici Virus ectoparassiti Elminti Cellule cancerosi
4 Indice Terapeutico Il farmaco chemioterapico ideale deve colpire la cellula patogena essere innocuo per l ospite efficacia sicurezza Indice Terapeutico: IT = DT 50 DE 50 Maggior è il valore di IT, più sicuro è il farmaco DT 50 : dose di farmaco che produce il 50 % dell effetto tossico massimo DE 50 : dose di farmaco che produce il 50 % dell effetto terapeutico massimo 2011 J.F. DESAPHY
5 Farmaco e risposta Biologica Relazione dose-risposta 100 Effetto massimo (efficacia) Effetto Terapeutico o Effetto Tossico DE 50 DT 50 potenza efficacia Asse semilogaritimico [F] DE 50 : dose efficacia per ottenere il 50 % dell effetto terapeutico massimo DT 50 : dose tossica per ottenere il 50 % della tossicità massima Misuri di potenza terapeutica e tossica 2011 J.F. DESAPHY
6 Indice Terapeutico Penicillina: elevato indice terapeutico 100 Finestra terapeutica Antibiotico β-lattamico inibitore della sintesi della parete batterica % di pazienti Effetto desiderato Effetto avverso Farmaco sicuro (all eccezione di reazioni allergiche imprevedibili) 0 ED 50 TD 50 [farmaco] Nessun monitoraggio particolare
7 Indice Terapeutico Metotrexato: basso indice terapeutico Antineoplastico, Inibitore della diidrofolatoriduttasi 100 Finestra terapeutica Analogo dell acido folico inibitore della sintesi delle purine, DNA, RNA % di pazienti Effetto desiderato Effetto avverso Farmaco tossico (fegato, polmoni, reni, sangue) 0 [farmaco] Monitoraggio periodico delle cellule ematiche Attenzione ad interazioni tra farmaci Numerosi precauzioni e controindicazioni Cicli terapeutici
8 Bersagli dei farmaci chemioterapici Tipo di bersaglio Esclusivo Selettivo Condiviso Meccanismo Colpisce prodotti genici o processi biochimici presenti solo nel patogeno Colpisce isoforme proteiche presenti solo nel patogeno Colpisce requisiti metabolici critici del patogeno, ma anche presenti nell ospite Esempio Inibitori della sintesi della parete batterica Inibitori della DHFR (diidrofolatoreduttasi) 5-fluorouracile
9 Bersagli esclusivi lipopolisaccaridi porine proteine transmembrana EUCARIOTI Cellule umane membrana esterna periplasma membrana citoplasmatica citosolo GRAM NEGATIVI E. coli salmonella lipoproteine peptidoglicano o mureina antibiotici β-lattamici (penicilline, cefalosporine) GRAM POSITIVI streptococchi stafilococchi
10 Bersagli selettivi diidrofolatoreduttasi (DHFR) Diidrofolato Tetraidrofolato Inibizione competitiva Trimetoprim Pirimetamina Metotrexato E. Coli Plasmodio Uomo malaria IC 50 espressi in nm (10-9 mol l -1 ) purine DNA/RNA metionina/glicina proteine timidina DNA % di inibizione enzimatica IC 50
11 Bersagli condivisi Il fluorouracile è una pirimidina analoga dell uracile, utilizzato nel trattamento di numerosi tumori solidi, compreso il cancro del seno e il cancro del colon. Agisce integrandosi all RNA o al DNA o inibendo la timidilato sintasi, enzima dedicata alla neosintesi di pirimidine. Bersaglio terapeutico dump TS dtmp Cellule tumorali in rapida divisione 5-FU F-dUMP F-dUTP ADN Bersaglio tossico F-UMP F-UTP ARN Cellule dell ospite in rapida divisione mucosa gastrointestinale midollo osseo
12 Bersagli dei farmaci chemioterapici Tipo di bersaglio Esclusivo Selettivo Condiviso Meccanismo Colpisce prodotti genici o processi biochimici presenti solo nel patogeno Colpisce isoforme proteiche presenti solo nel patogeno Colpisce requisiti metabolici critici del patogeno, ma anche presenti nell ospite Esempio Inibitori della sintesi della parete batterica Inibitori della DHFR (diidrofolatoreduttasi) 5-fluorouracile E importante conoscere le differenze molecolari tra ospite e patogeno
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