Deposizione tessuto connettivo. Risoluzione Cicatriziale Fibroblasti Fibrosi cronica

Transcript

1 7 fibrosi

2 Deposizione tessuto connettivo Risoluzione Cicatriziale Fibroblasti Fibrosi cronica

3 Riparazione tessutale 1. Rigenerazione 1. Cellulare 2. Tessutale 2. Deposizione di tessuto connettivo 1. Cicatrice 2. Fibrosi

4 Rigenerazione cellulare / cicatrice Fibroblasti

5 Guarigione di una ferita per seconda intenzione

6 Ruolo chiave della Matrice Extracellulare (Integrine) Matrice Danneggiata Matrice Integra Matrice Danneggiata

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8 Glicoproteine - integrine

9 Riparazione tessutale protagonisti Cellule capaci di replicazione Cellule Staminali Replicazione seguita da Differenziazione Cellule labili divisione cellulare continua Cellule stabili Bloccate in G0 Cellule permanenti Cellule endoteliali Angiogenesi Fibroblasti Cicatrice - Fibrosi

10 Tappe formazione cicatrice 1. Angiogenesi 2. Replicazione Fibroblasti 1. Deposizione tessuto connettivo 3. Rimodellamento Tessuto Connettivo

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13 Fans? / No Fans?

14 Fans? / No Fans?

15 Macrofagi M2 producono fattori di crescita Ruolo Chiave dei Macrofagi

16 Centralina di controllo risposte cellulari Tentativo Eliminazione Riparazione Danni Mastociti NK Natural Killer Eosinofili DC Dendritic Cell DC Dendritic Cell Treg Angiogenesi TH1 Danno Mitocondri TH17 TH2 TH2 Collagene Cancro

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18 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Prodotti da Macrofagi (+ cellule epiteliali + cellule stroma)

19 angiogenesi Crescita del Cancro Metastasi Tumorali

20 ANGiogenesi In tissue repair, angiogenesis occurs mainly by sprouting of new vessels. The steps in the process, and the major signals involved, are illustrated. The newly formed vessel joins up with other vessels (not shown) to form the new vascular bed.

21 angiogenesi

22 Importanza angiogenesi Guarigione delle ferite - Stimolare Rigenerazione tessutale - Stimolare Vascolarizzazione tessuti ischemici - Stimolare Mestruazioni - Regolare Processi patogenetici - Inibire Cancro Metastasi Retinopatia diabetica Infiammazione cronica

23 protagonisti VEGF Stimola inos Produzione NO vasodilatazione Notch signaling Cross Talk con VEGF FGF2 Stimola la proliferazione delle cellule endoteliali Promuove migrazione macrofagi (soprattutto M2) Promuove migrazione dei fibroblasti Angiopoietina 1 & 2 PDGF TGF-β Stop proliferazione endoteliale Promuove sintesi di proteine della matrice

24 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Prodotti da Macrofagi (+ cellule epiteliali + cellule stroma)

25 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Famiglia VEGF-A, B, C, D + PIGF (Placental Growth Factor) VEGF-A (VEGF) Angiogenesi dopo una ferita, lesione Angiogenesi nel cancro VEGF-B PIGF Sviluppo embrionale dei vasi sanguigni VEGF-C VEGF-D Stimolano angiogenesi Stimolano sviluppo dei vasi linfatici Mantenimento endotelio normale (senza angiogenesi) Epiteli fenestrati: glomerulo, retina, barriera emato-encefalica

26 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inducono angiogenesi promuovendo Migrazione cellule endoteliali Replicazione cellule endoteliali Formazione del lume vascolare Induce vasodilatazione Aumenta la permeabilità vascolare Stimolo alla produzione Ipossia Fattore intracellulare attivato da ipossia (HIF-1)

27 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Anticorpi anti-vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Cancro del rene Vitamina D Cancro del colon Degenerazione maculare Retinopatia diabetica Edema maculare Retinopatia del prematuro Pre-eclampsia Eclampsia

28 Stop angiogenesi TGF-β

29 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Transforming Growth Factor β Famiglia di circa 30 membri TGFs TGF-β1 = TGF-β è il più diffuso Bone morphogenic protein (BMP) X Infiammazione Replicazione Inibitore Mülleriano 1. Citochina anti-infiammatoria Limita e termina la risposta infiammatoria Inibisce replicazione dei linfociti Inibisce attivazione neutrofili e macrofagi Inibisce produzione fattori di crescita da macrofagi Deficit favorisce effetti sistemici infiammazione Sickness syndrome SIRS, SEPSI, Shock Settico Differenziazione

30 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Transforming Growth Factor β Termina la replicazione cellulare delle cellule tessutali e staminali Attiva la Differenziazione cellulare dopo ferita, infiammazione Stimola la produzione di collagene, fibronectina e proteoglicani Inibisce la degradazione del collagene Inibisce metallo-proteinasi della matrice (MMP) Aumenta attività degli inibitori tessutali delle proteasi (TIMP) Formazione della cicatrice Fibrosi in Infiammazione Cronica Polmonare Epatica (cirrosi) Renale (glomerulonefrite cronica Insufficienza renale) Ipertrofia prostatica

31 Angiogenesis Regulation Notch signaling (inhibitory) Delta-like ligand 4 VEGF

32 Angiogenesi notch signaling

33 Fibroblasti cicatrice fibrosi

34 fibroblasto

35 Protagonista macrofago m2 Macrofago M2 Attivazione alternativa Produzione locale di citochine e fattori di crescita TGF-β (il più importante) FGF-2 PDGF

37 Attivazione fibroblasti da macrofagi M2 Proliferazione - Replicazione Sintesi collageno Collagenasi Proteasi Sintesi PGE2

38 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Fibroblast Growth Factor (FGF) Famiglia di fattori di crescita più di 20 FGF-7 = Keratinocyte Growth Factor Dinamica osso e calcio in osso e dente Guarigione delle ferite con cicatrice Processi fibrotici Necessario per angiogenesi Ematopoiesi Sviluppo embrionale 4 recettori tirosina-chinasi FGF-1-4

39 Fibroblasti attivati da macrofagi M2 Migrazione Proliferazione Deposizione di Matrice Extracellulare Stimolata da FGF-2 Stimolata da PDGF Stimolata da Integrine Collageno Stop alla replicazione Differenziazione - Stabilizzazione TGF-β

40 Componenti matrice extracellulare

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42 Vitamina C Scorbuto

43 Fibrosi cronica TGF-β

44 Eccesso tgf-β

45 Infiammazione cronica fibrosi Persistent tissue injury leads to chronic inflammation and loss of tissue architecture. Cytokines produced by macrophages M2 and other leukocytes stimulate the migration and proliferation of fibroblasts and myofibroblasts and the deposition of collagen and other extracellular matrix proteins. The net result is replacement of normal tissue by fibrosis. M2

46 Esempi clinici Cirrosi epatica Sclerodermia Fibrosi polmonare Insufficienza renale cronica Pericardite costrittiva

47 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Transforming Growth Factor β Famiglia di circa 30 membri TGFs TGF-β1 = TGF-β è il più diffuso Bone morphogenic protein (BMP) X Infiammazione Replicazione Inibitore Mülleriano 1. Citochina anti-infiammatoria Limita e termina la risposta infiammatoria Inibisce replicazione dei linfociti Inibisce attivazione neutrofili e macrofagi Inibisce produzione fattori di crescita da macrofagi Deficit favorisce effetti sistemici infiammazione Sickness syndrome SIRS, SEPSI, Shock Settico Differenziazione

48 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Transforming Growth Factor β Termina la replicazione cellulare delle cellule tessutali e staminali Attiva la Differenziazione cellulare dopo ferita, infiammazione Stimola la produzione di collagene, fibronectina e proteoglicani Inibisce la degradazione del collagene Inibisce metallo-proteinasi della matrice (MMP) Aumenta attività degli inibitori tessutali delle proteasi (TIMP) Formazione della cicatrice Fibrosi in Infiammazione Cronica Polmonare Epatica (cirrosi) Renale (glomerulonefrite cronica Insufficienza renale) Ipertrofia prostatica

49 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Transforming Growth Factor β Regolazione post trascriptionale attivazione TGF-β latente Integrine aumentano attività TGF-β Stimola proliferazione e migrazione fibroblasti Aumenta sintesi collagene e fibronectina Inibisce metallo-proteinasi Responsabile della fibrosi cronica Polmone Fegato Reni Potente citochina anti-infiammatoria Inibisce proliferazione e attività di linfociti infiammatori

50 Transforming Growth Factor β (TGF-β) Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø TGF-β belongs to a superfamily of about 30 members Three TGF-β isoforms (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3) TGF-β has multiple and often opposing effects depending on the tissue and the type of injury Agents that have multiple effects are called pleiotropic; because of the large diversity of TGF-β effects, it has been said that TGF-β is pleiotropic with a vengeance TGF-β is a growth inhibitor for most epithelial cells Ø Ø Ø Ø It blocks the cell cycle by increasing the expression of cell cycle inhibitors of the Cip/Kip and INK4/ARF families The effects of TGF-β on mesenchymal cells depend on the tissue environment, but it can promote invasion and metastasis during tumor growth Loss of TGF-β receptors frequently occurs in human tumors, providing a proliferative advantage to tumor cells At the same time TGF-β expression may increase in the tumor microenvironment, creating stromal-epithelial interactions that enhance tumor growth and invasion. TGF-β is a potent fibrogenic agent Ø Ø Ø Ø Stimulates fibroblast chemotaxis and enhances the production of collagen, fibronectin, and proteoglycans. It inhibits collagen degradation by decreasing matrix proteases and increasing protease inhibitor activities TGF-β is involved in the development of fibrosis in a variety of chronic inflammatory conditions particularly in the lungs, kidney, and liver High TGF-β expression also occurs in hypertrophic scars, systemic sclerosis, and the Marfan syndrome TGF-β has a strong anti-inflammatory effect but may enhance some immune functions Ø Ø Knockout mice lacking the TGF-β1 gene in T cells have defects in regulatory T cells leading to widespread inflammation with abundant T-cell proliferation and CD4+ differentiation into T H 1 and T H 2 helper cells However, TGF-β also enhances the development of interleukin-17 (IL-17) producing T cells (T H 17) that may be involved in autoimmune tissue injury, and stimulates the production of IgA in the gut mucosa

51 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Fibroblast Growth Factor (FGF) Famiglia di fattori di crescita più di 20 FGF-7 = Keratinocyte Growth Factor Dinamica osso e calcio in osso e dente Guarigione delle ferite con cicatrice Processi fibrotici Necessario per angiogenesi Ematopoiesi Sviluppo embrionale 4 recettori tirosina-chinasi FGF-1-4

52 Fattori di crescita rigenerazione-riparazione / Cancro Platelet Derived Growth Factor (PDGF) Famiglia di proteine funzionalmente correlate Prodotto da Mitogeno per Piastrine Macrofagi attivati Endotelio Cellule muscolari Molte cellule neoplastiche Fibroblasti Cellule endoteliali (VEGF) Cellule muscolatura liscia Molte cellule neoplastiche Due recettori PDGFR (α, β) Attivano la chemiotassi durante processi infiammatori

53 Regolatori riparazione fibrosi

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55 Influiscono su riparazione tessutale Malnutrizione Alimentazione industriale Esempio storico didattico: Scorbuto Infezioni Diabete Deficit calorico-proteico Costicosteroidi Inibizione TGF-β Riduce deposizione di connettivo collageno Inibizione della fibrosi e del processo cicatriziale

56 Influiscono su riparazione tessutale Fattori meccanici Deficit irrorazione Stasi venosa Tipo Estensione della lesione Localizzazione della lesione Pleura Peritoneo Cavità sinoviale Mediastino Spazio retroperitoneale

57 Infiammazione cronica fibrosi Persistent tissue injury leads to chronic inflammation and loss of tissue architecture. Cytokines produced by macrophages M2 and other leukocytes stimulate the migration and proliferation of fibroblasts and myofibroblasts and the deposition of collagen and other extracellular matrix proteins. The net result is replacement of normal tissue by fibrosis. M2

58 Risposte immunitarie