Gestione e assistenza del paziente con nausea e vomito

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1 Gestione e assistenza del paziente con nausea e vomito Quali sono i tipi di nausea e vomito da chemioterapia?...2 Quali sono i fattori di rischio e le conseguenze?...4 Come si valutano la nausea e il vomito da chemioterapia?...7 Quali sono gli interventi usati nella prevenzione e trattamento di nausea e vomito da chemioterapia?... 9 Quali raccomandazioni per la prevenzione e gestione di nausea e vomito da chemioterapia?...13 Per richiedere chiarimenti sui contenuti di questo corso è possibile scrivere a nursingnazionale@saepe.it Quesiti Clinico-Assistenziali anno 5, n.3, aprile 2014 Editore Zadig via Ampère 59, Milano Direttore: Pietro Dri segreteria@zadig.it Redazione: Tommaso Saita tel.: fax: Autore dossier: Silvia Gonella

2 1. Quali sono i tipi di nausea e vomito da chemioterapia? Punti chiave Definizione di nausea, vomito e conato La chemioterapia come causa di nausea e vomito Classificazione di nausea e vomito da chemioterapia In sintesi La nausea e il vomito sono due riflessi protettivi di base contro l assorbimento delle tossine e in risposta a determinati stimoli. Il vomito è un atto riflesso che coinvolge due aree dell encefalo: il centro del vomito e la chemoreceptor trigger zone (CTZ). Il centro del vomito può essere direttamente attivato da stimoli provenienti dalla corteccia cerebrale, da organi di senso, dal sistema vestibolare e, indirettamente, può anche essere attivato dalla CTZ che risponde alle afferenze vagali e agli stimoli emetogeni. I meccanismi sottostanti la nausea non sono ancora noti. La chemioterapia può scatenare il vomito agendo direttamente a livello della CTZ oppure con un azione indiretta sull apparato gastrointestinale. La nausea e il vomito da chemioterapia vengono classificati in cinque categorie in relazione ai tempi di insorgenza: anticipatori (prima del trattamento), acuti (entro le 24 ore), ritardati (dopo le 24 ore), non controllati o breakthrough (cinque giorni successivi alla chemioterapia) e refrattari (sviluppo di resistenza al trattamento antiemetico). La nausea e il vomito sono due riflessi protettivi di base contro l assorbimento delle tossine e in risposta a determinati stimoli. La nausea è una spiacevole sensazione soggettiva di vomito imminente localizzata nella parte posteriore della gola o nell epigastrio e associata a manifestazioni vegetative come pallore o vampate di rossore, tachicardia, ipersalivazione e sensazione di oppressione epigastrica. 1 Può essere considerata come la fase prodromica del vomito. 2 Il vomito o emesi è l espulsione del contenuto gastrico attraverso il cavo orale per effetto di violente contrazioni antiperistaltiche della parete gastrica in cui si possono distinguere tre fasi: pre espulsione, conato ed espulsione. Si verifica una contrazione dei muscoli intercostali con abbassamento del diaframma e chiusura della glottide che determina un aumento della pressione intraddominale; successivamente si ha la costrizione della parte pilorica dello stomaco e diminuisce il tono dello sfintere cardiale con la comparsa di onde antiperistaltiche lungo lo stomaco e l esofago. 1 Il conato è invece causato da contrazioni spasmodiche del diaframma, della gola e della parete addominale senza espulsione del contenuto gastrico. 1 Il vomito è un atto riflesso mediato da vari neurotrasmettitori (serotonina, dopamina, sostanza P, acetilcoli - na, istamina), sia nel tratto gastrointestinale sia nel sistema nervoso centrale, che coinvolge due aree dell encefalo: il centro del vomito ( vomiting center, VC) nel midollo allungato, e la chemoreceptor trigger zone (CTZ) nell area postrema in corrispondenza del margine caudale del quarto ventricolo. 2,3 Il centro del vomito può essere direttamente attivato da stimoli provenienti dalla corteccia cerebrale (paura, ricordo, ec - cetera), da organi di senso (stimoli nocicettivi, olfattivi, gustativi e visivi) e dal sistema vestibolare (cinetosi). Il centro del vomito può anche essere attivato indirettamente dalla CTZ che risponde alle afferenze vagali provenienti da stomaco e intestino tenue e agli stimoli emetogeni presenti a livello ematico essendo priva della barriera ematoencefalica. 3 Una volta attivato il centro del vomito, è innescata una complessa sequenza di eventi somatici e viscerali con stimoli efferenti che viaggiano verso i muscoli addominali, il centro del respiro e salivare. I meccanismi sottostanti la nausea non sono invece noti anche se studi elettroencefalografici sostengono l ipotesi di un coinvolgimento della corteccia cerebrale, e quindi di una percezione cosciente, data l attivazio - ne delle regioni temporali frontali durante la nausea. 4 La chemioterapia può scatenare il vomito agendo direttamente a livello della CTZ oppure con un azione indiretta sull apparato gastrointestinale. 2 Nel secondo caso la chemioterapia produce radicali liberi che provocano un eccessivo rilascio di serotonina da parte delle cellule enterocromaffini del tratto gastrointestinale e, a elevati livelli, la serotonina lega i recettori 5-HT 3 sulle fibre afferenti del nervo vago in prossimità delle cellule enterocromaffini. Questo legame conduce l informazione al cervello che può attivare direttamente la cascata - 2 -

3 che porta al vomito (nausea e vomito acuti) o sensibilizzare il nervo vago ad altre sostanze (per esempio, so - stanza P) rilasciate dalle cellule enterocromaffini o generate dalla morte cellulare, per cui si hanno forme prolungate di nausea e vomito (nausea e vomito ritardati). 5 Solitamente la nausea e il vomito da chemioterapia ( chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) vengono classificati in cinque categorie in relazione ai tempi di insorgenza: anticipatori, acuti, ritardati, non controllati o breakthrough e refrattari. La nausea e il vomito anticipatori da chemioterapia si verificano prima che i pazienti ricevano il trattamento; si tratta di una risposta inaspettata o condizionata legata a una precedente esperienza negativa e all aspettativa di andare nuovamente incontro a questi spiacevoli eventi avversi. Possono essere scatenati da sapori, odori, stimoli visivi, pensieri e ansia. Sono più difficili da controllare rispetto alla nausea e al vomito acuti e ritardati da chemioterapia. 5-7 La nausea e il vomito acuti da chemioterapia sono legati principalmente a un meccanismo periferico mediato dalla serotonina e insorgono nelle prime 24 ore dalla somministrazione delle chemioterapia con una intensità massima dopo 5-6 ore. 5-7 La nausea e il vomito ritardati da chemioterapia sono legati a un meccanismo centrale mediato dalla sostanza P, si sviluppano dopo le 24 ore dalla terapia, sono più frequenti in coloro che hanno già avuto nausea in fase acuta e tipicamente si verificano con cisplatino, carboplatino, ciclofosfamide e doxorubicina. Per il ci - splatino la nausea raggiunge il picco 2-3 giorni dopo l infusione e può durare fino a una settimana. La nausea e il vomito acuti e ritardati da chemioterapia sono altamente connessi al potenziale emetogeno del ciclo chemioterapico, al dosaggio dei farmaci e a fattori di rischio legati al paziente. 5-7 Le tempistiche di insorgenza della nausea e del vomito acuti e ritardati da chemioterapia sono approssimative, infatti non è possibile di - stinguere in modo netto tra la fine della nausea e del vomito acuti da chemioterapia e l inizio della nausea e del vomito ritardati da chemioterapia. 5 Per nausea e vomito non controllati o breakthrough da chemioterapia si intendono la nausea e il vomito che si verificano nei cinque giorni successivi alla chemioterapia nonostante la profilassi antiemetica e/o richiedono somministrazioni antiemetiche di salvataggio (rescue). Qualora nausea e/o vomito si presentino nei successivi cicli, quando la profilassi antiemetica e/o la terapia di salvataggio hanno fallito, si parla di nausea e vomito refrattari da chemioterapia. 5-7 Bibliografia 1. American Society of Health System Pharmacists (ASHP). ASHP therapeutic guidelines on the pharmacological management of nausea and vomiting in adult and pediatric patients receiving chemotherapy or radiation therapy or undergoing surgery. Am J Health Syst Pharm 1999;56: Stern RM, Koch KL, Andrews PLR. Nausea: mechanisms and management. Edizione Oxford University Press, New York Garret K, Tsuruta K, Walker S, et al. Managing nausea and vomiting: current strategies. Crit Care Nurse 2003;23: Hasler WL. Nausea, Vomiting and Indigestion. In Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, et al. (18 th ed.). Harrison s Prin - ciples of Internal Medicine Janelsins MC, Tejani MA, Kamen C, et al. Current pharmacotherapy for chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients. Expert Opin Pharmacother 2013;14: Navari RM. Management of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: focus on newer agents and new uses for older agents. Drugs 2013;73: Ettinger DS, Armstrong DK, Barbour S, et al. Antiemesis: NCCN Clinical practice guidelines in oncology for antiemesis version J Natl Compr Canc Netw 2012;10:

4 2. Quali sono i fattori di rischio e le conseguenze? Punti chiave Controllo di nausea e vomito Eziologia multifattoriale In sintesi Mentre con l introduzione degli antagonisti dei recettori serotoninergici il vomito da chemioterapia è notevolmente diminuito, il controllo della nausea, soprattutto dopo le 24 ore dalla terapia, è scarso. L incidenza e la gravità della nausea e del vomito da chemioterapia dipendono dal potenziale emetogeno del regime chemioterapico - il fattore più importante - dal dosaggio dei farmaci, dal programma terapeutico, dalla via di somministrazione e dalle caratteristiche specifiche dei pazienti. La nausea e il vomito da chemioterapia comportano disturbi elettrolitici e metabolici, disidratazione e perdita di peso fino alla malnutrizione e all anoressia. Nausea e vomito sono un problema rilevante anche per i pazienti sottoposti a radioterapia. Con l introduzione degli antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT 3 (5-HT 3-RA), avvenuta oltre 15 anni fa, il vomito da chemioterapia è notevolmente diminuito, soprattutto in fase acuta, e gli antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT 3 di seconda generazione, e degli antagonisti dei recettori NK 1, come l aprepitant, ha fornito ulteriori molecole per il controllo dell emesi. Ciononostante, il 40% dei pazienti sottoposti a cicli chemioterapici a moderato o alto potenziale emetogeno ha vomito. 1 Il controllo della nausea, soprattutto dopo le 24 ore dalla terapia, è invece piuttosto scarso visto che il problema interessa quasi l 80% dei trattati con chemioterapia. 2 Circa il 20% dei pazienti sviluppa nausea e vomito anticipatori da chemioterapia, con una maggiore frequenza della nausea rispetto al vomito, 3 e oltre la metà di coloro che ricevono una chemioterapia altamente emetogena, spesso plurigiornaliera, come prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche, riferisce nausea o vomito non controllati il giorno della reinfusione. 4 L'impiego di farmaci quali l'aprepitant ha migliorato il controllo di nausea e vomito ritardati da chemiotera - pia; 5 tuttavia, tra i pazienti che ricevono trapianto autologo di cellule staminali, il 75% riporta nausea o emesi nei giorni successivi alla reinfusione. 6 In questa popolazione, più di altre, l eziologia dei disturbi gastrointestinali è multifattoriale ed è influenzata da molteplici fattori tra cui la somministrazione di precedenti antineo - plastici, le elevate dosi di induzione, le concomitanti profilassi antibiotiche e analgesiche, gli squilibri elettrolitici e metabolici (ipercalcemia, iponatriemia, iperglicemia, uremia) e lo stato d ansia. 6 L incidenza e la gravità della nausea e del vomito da chemioterapia dipendono dal potenziale emetogeno del regime chemioterapico, dal dosaggio dei farmaci, dal programma terapeutico, dalla via di somministrazione e da specifiche caratteristiche dei pazienti. 7 Il fattore più importante che influenza la gravità della nausea e del vomito acuti da chemioterapia è il potenziale emetogeno del chemioterapico, che viene distinto in quattro livelli in relazione alla percentuale di pazienti con emesi senza profilassi antiemetica (vedi Tabella 1). 3 Negli schemi terapeutici che prevedono l associazione di due o più farmaci antitumorali, il rischio dello schema è aumentato di un livello rispetto all agente più emetogeno. 8 I fattori di rischio legati al paziente si distinguono in maggiori (sesso femminile, età minore di 50 anni, as - sunzione di alcol <30 ml/die, pregressa nausea e vomito da chemioterapia) e minori (cinetosi, nausea durante la gravidanza, elevata reattività del sistema nervoso autonomo, vampate di calore, sudorazione, vertigini e debolezza generalizzata dopo la seduta chemioterapica, emicrania, percentuale di chemioterapia infusa prima dell insorgenza della nausea, elevata latenza della nausea e del vomito post trattamento). Inoltre è stato dimostrato che ansia e pensieri o aspettative negative sono fattori predisponenti per l intrinseco potenziale emetogeno o perché aumentano la sensibilità agli stimoli somatici. 7,9,10 Infine, la variabilità nella risposta agli antiemetici può essere legata a una diversa espressione di alcuni componenti del citocromo P450, implicato nel loro metabolismo 11 o a una mutazione dei recettori serotoninergici 5-HT In fase ritardata continuano a essere fattori di rischio il sesso femminile, lo scarso introito alcolico giornaliero e il potenziale emetogeno del trattamento

5 Tabella 1: Potenziale emetogeno dei principali farmaci chemioterapici Potenziale emetogeno Alto Moderato Basso Minimo Agente chemioterapico per via endovenosa cisplatino ( 50 mg/m 2 ) dacarbazina, melphalan (alte dosi) mostarda azotata carmustina ( 250 mg/m 2 ) ciclofosfamide (>1.500 mg/m 2 ) ciclofosfamide-antraciclina antracicline carboplatino carmustina ( 250 mg/m 2 ) citarabina (>200 mg/m 2 ) ciclofosfamide (<1.500 mg/m 2 ) ifosfamide irinotecan metotrexato ( 250 mg/m 2 ) oxaliplatino topotecan etoposide 5-fluorouracile gemcitabina mitoxantrone taxani vinblastina vinorelbina citarabina (<200 mg/m 2 ) bortezomib bevacizumab asparaginasi fludarabina alcaloidi della vinca bleomicina busulfan Percentuale di pazienti che riportano vomito dal 91% in poi dei pazienti dal 31% al 90% dei pazienti dal 10% al 30% dei pazienti nel 9% o meno dei pazienti Circa due terzi dei pazienti sottoposti a chemioterapia riportano sia nausea sia vomito con un effetto sinergico negativo sulla qualità di vita, anche se la nausea ha un impatto maggiore perché provoca un malessere generalizzato. 13 Spesso insorgono ansia e disturbi depressivi, la compliance si riduce esacerbando ulteriormente i disturbi gastrointestinali e causando un ritardo dei successivi cicli chemioterapici e/o radioterapici che può influenzare non solo la progressione della malattia ma anche la sopravvivenza. 8,9 L aderenza alla terapia antiemetica è fondamentale nella prevenzione della nausea e del vomito ritardati da chemioterapia, infatti si è visto che i pazienti che hanno una buona compliance hanno il 74% di probabilità in più (OR=1,74; IC95%: 1,01-3,01) di un controllo completo (nausea e vomito assenti senza terapia antiemetica di salvataggio) rispetto ai non aderenti. 14 Uno studio ha rilevato che circa il 75% degli ultracinquantenni è aderente alla terapia antiemetica prescritta rispetto ad appena la metà dei giovani. 15 La non aderenza potrebbe quindi parzialmente spiegare perché la giovane età è un fattore di rischio della nausea e del vomito da chemioterapia, considerando anche che nei giovani i regimi chemioterapici sono più intensi rispetto agli anziani. La nausea e il vomito da chemioterapia comportano disturbi elettrolitici e metabolici, disidratazione, perdita di peso fino alla malnutrizione e all anoressia e, a seconda della gravità, le conseguenze possono essere importanti come fratture, lacerazioni esofagee, deiscenza delle ferite e compromissione della capacità di concentrazione. 7,9 Tutto ciò spesso comporta una scarsa tolleranza della terapia o l esclusione del paziente da trattamenti antineoplastici potenzialmente curativi, con una prognosi infausta. 9 Inoltre, un controllo inadeguato della nausea e del vomito da chemioterapia si associa a un incremento dei costi sanitari per il ricorso a terapie antiemetiche di salvataggio, accessi al pronto soccorso, ricoveri frequenti e giorni di lavoro persi. 16 Nausea e vomito sono un problema rilevante anche per i pazienti sottoposti a radioterapia, si parla di radiation-induced nausea and vomiting (RINV). La nausea e il vomito indotti da radioterapia si manifestano nel 50-80% dei casi e la loro tossicità dipende principalmente dalla zona irradiata. Si considera ad alto rischio la radiazione corporea totale (total body irradiation, TBI), a rischio moderato la radioterapia dell addome superiore, a basso rischio la radioterapia di torace inferiore, pelvi, cranio e colonna vertebrale e a rischio mini - mo la radioterapia di testa, collo, estremità, cranio e seno. La probabilità di nausea e vomito aumenta al cre

6 scere della dose frazionata giornaliera, della dose totale (alto rischio se la dose è superiore ai 180 Gy), della frequenza del trattamento, del volume irradiato e in caso di chemioterapia concomitante. 8,9 I pazienti con un maggiore rischio di complicanze da nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia sono quelli disidratati, debilitati o malnutriti, con squilibri elettrolitici, e quelli recentemente sottoposti a interventi chirurgici o sedute radioterapiche. 7 Bibliografia 1. Aapro M, Molassiotis A, Dicato M, et al. The effect of guideline-consistent antiemetic therapy on chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): the Pan European Emesis Registry (PEER). Ann Oncol 2012;23: Roscoe JA, Heckler CE, Morrow GR, et al. Prevention of delayed nausea: a university of Rochester cancer center community clinical oncology program study of patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2012; 30: Ettinger DS, Armstrong DK, Barbour S, et al. Antiemesis: NCCN Clinical practice guidelines in oncology for anti - emesis version J Natl Compr Canc Netw 2012;10: Gonella S, Bruno B, Battelli C, et al. 5. Fox-Geiman MP, Fisher SG, Kiley K, et al. Double-blind comparative trial of oral Ondansetron versus oral Granisetron versus IV Ondansetron in the prevention of nausea and vomiting associated with highly emetogenic preparative regimens prior to stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2001; 7: Schwartzberg LS, Jacobs P, Matsouka P, et al. The role of second-generation 5-HT3 receptor antagonist in managing chemotherapy-induced nausea and vomiting in hematological malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 2012;83: Navari RM. Management of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: focus on newer agents and new uses for older agents. Drugs 2013;73: Fabi A, Malaguti P. An update on palonosetron hydrochloride for the treatment of radio/chemotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Opin Pharmacother 2013;14: Janelsins MC, Tejani MA, Kamen C, et al. Current pharmacotherapy for chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients. Expert Opin Pharmacother 2013;14: Sekine I, Segawa Y, Kubota K, et al. Risk factors of chemotherapy-induced nausea and vomiting: index for personalized antiemetic prophylaxis. Cancer Sci 2013;104: Kaiser R, Sezer O, Papies A, et al. Patient-tailored antiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists according to cytocrome P-450 2DD6 genotypes. J Clin Oncol 2002;20: Tremblay PB, Kaiser R, Sezer O, et al. Variations in the 5-hydroxytryptamine type 3B receptor gene as predictors of the efficacy of antiemetic treatment in cancer patients. J Clin Oncol 2003;21: Fernandez-Ortega P, Caloto MT, Chirveches E, et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting in clinical practice: impact on patients quality of life. Support Care Cancer 2012;20: Chan A, Low XH, Yi-Lwern K. Assessment of the relationship between adherence with antiemetic drug therapy and control of nausea and vomiting in breast cancer patients receiving anthracycline-based chemotherapy. J Manag Care Pharm 2012;18: Shih V, Wan HS, Chan A. Clinical predictors of chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patients receiving adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide. Ann Pharmacother 2009; 43: Hallquist Viale P, Grande C, Moore S. Efficacy and cost: avoiding undertreatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Clin J Oncol Nurs 2012; 16:E

7 3. Come si valutano la nausea e il vomito da chemioterapia? Punti chiave Prevenzione e monitoraggio Valutazione di nausea, vomito e conati da chemioterapia In sintesi La prevenzione è fondamentale per evitare la comparsa di nausea e vomito anticipatori o non controllati da chemioterapia; è quindi importante valutare a priori i possibili fattori di rischio di nausea e vomito. Una volta avviata, la terapia antiemetica deve essere rivalutata e riadattata nel tempo tenendo conto delle condizioni cliniche e delle possibili modifiche all iter terapeutico. E importante che ci sia anche un attiva partecipazione del paziente per evitare una sottostima della tossicità del trattamento e una terapia di supporto non ottimale. Mentre il vomito è un evento ben definito, misurare la nausea è più complicato. Attualmente la scala più completa ed esaustiva per la classificazione degli eventi avversi da chemioterapia e radioterapia è la CTCAE v4.0. Per la valutazione della nausea nei pazienti oncologici una buona valutazione richiede che vengano esplorate quattro dimensioni della sintomatologia: la durata, la frequenza, la gravità e il discomfort. Il conato spesso non viene considerato come effetto indesiderato della chemioterapia; attualmente l unico strumento che valuta la frequenza e il discomfort di tutti e tre i sintomi è l index of nausea, vomiting and retching (INRV). Prima di somministrare la terapia citotossica è importante valutare il rischio di nausea e vomito da chemioterapia indagando i possibili fattori di rischio legati al paziente e al regime chemioterapico in modo da scegliere una profilassi adeguata sulla base delle linee guida evidence based. 1 La prevenzione è infatti fondamentale per evitare la comparsa di nausea e vomito anticipatori o di sintomi difficili da gestire. Nella scelta è importante tenere presente anche gli effetti collaterali della terapia antiemetica, la variabilità individuale nella so - glia di tolleranza della nausea, lo stato nutrizionale, le patologie concomitanti, le eventuali interazioni con i farmaci assunti, le preferenze del paziente e che la risposta può cambiare da un ciclo a quello successivo. La terapia antiemetica deve quindi essere rivalutata e riadattata nel tempo tenendo conto delle condizioni cliniche e delle possibili modifiche all iter terapeutico. I professionisti sanitari tendono a sottostimare l incidenza della nausea e del vomito da chemioterapia e in fase ritardata la sottostima supera il 75% dei casi, 2 probabilmente perché spesso i pazienti ricevono la chemioterapia in regime ambulatoriale e in questo periodo sono al proprio domicilio, dove manca la valutazione di medici e di infermieri. L introduzione di un diario dove il paziente possa riportare giornalmente gli eventuali problemi che insorgono potrebbe parzialmente risolvere il problema. Il controllo della nausea e del vomito da chemioterapia richiede una registrazione accurata e puntuale dei sintomi e quindi diventa indispensabile un attiva partecipazione del paziente per evitare una sottostima della tossicità del trattamento e una terapia di supporto non ottimale. Il vomito è un evento ben definito, invece misurare la nausea è più complicato perché è una sensazione soggettiva e per questo la gravità della sintomatologia deve essere valutata prima dell inizio del trattamento e monitorata nel tempo. In passato i termini nausea e vomito sono stati utilizzati in modo quasi interscambiabile, oggi invece sono stati riconosciuti come fenomeni distinti con una propria storia naturale, specifici meccanismi e potenziali rimedi e quindi la valutazione è separata. Attualmente la scala più completa ed esaustiva per la classificazione degli eventi avversi da chemioterapia e radioterapia è la Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.0 (CTCAE v4.0), introdotta nel La CTCAE v4.0 integra gli eventi avversi acuti e tardivi poiché l intervallo fra il trattamento e l inizio delle complicanze non viene preso in considerazione (vedi Tabella 2)

8 Tabella 2: Gravità di nausea e vomito secondo i criteri del Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.0 (CTCAE v4.0) Grado Nausea Vomito perdita dell appetito senza alterazione delle abitudini alimentari diminuito introito per via orale senza significativa perdita di peso, disidratazione o malnutrizione inadeguato introito calorico o di liquidi per via orale; indicazione al sondino naso-gastrico, nutrizione parenterale od ospedalizzazione 1-2 episodi (separati da 5 minuti) nelle 24 ore 3-5 episodi (separati da 5 minuti) nelle 24 ore 6 episodi (separati da 5 minuti) nelle 24 ore; indicazione al sondino naso-gastrico, nutrizione parenterale od ospedalizzazione - conseguenze che mettono in pericolo la vita del paziente; indicazione urgente all intervento 5 - morte Attualmente esistono 24 strumenti per la valutazione della nausea nei pazienti oncologici, di cui rispettiva - mente 3 misurano il conato e 13 il vomito come esperienze a se stanti. 4 Una buona valutazione richiede che vengano esplorate quattro dimensioni della sintomatologia: la durata, la frequenza, la gravità e il discomfort. Di solito la durata è determinata chiedendo al paziente se e/o per quante ore ha avuto la nausea e il vomito; la frequenza è misurata come numero di episodi nel periodo considerato; per la gravità si può ricorrere a una scala analogico visiva (VAS), a una scala numerica (NRS) o a una scala Likert; il discomfort può essere indagato con una serie di domande tese a rilevare il malessere fisico e mentale legato a un episodio di vomito o con una scala Likert. 4 La scala numerica può andare da 0 a 10 o da 0 a 100 con lo zero che rappresenta nes - suna nausea e dieci o cento che rappresenta la sensazione di nausea massima. La scala Likert per il vomito si articola in 4-6 affermazioni mentre la nausea viene definita come assente, lieve, moderata o grave. 5 Fra i tre sintomi gastrointestinali quello meno e peggio valutato è il conato; infatti, solo tre strumenti lo inda - gano come dimensione autonoma e nessuno ne esplora la durata e la gravità. 4 Questo dimostra come il conato spesso non venga neppure considerato come effetto indesiderato della chemioterapia e quindi segnalarlo non sembra essere importante. E infatti ormai consolidato registrare separatamente nausea e vomito, mentre il conato non ha ancora acquistato una propria dignità nonostante gli effetti negativi sulla qualità di vita. Difficilmente un paziente riferisce il conato se l episodio non è stato accompagnato dall espulsione di materiale gastrico, con una conseguente sottostima degli effetti avversi della terapia antineoplastica. Pertanto, una delle sfide dell odierna oncoematologia, che potrebbe determinare una svolta nella gestione della sintomatologia gastrointestinale, è il passaggio dalla sola considerazione di nausea e vomito da chemioterapia alla considerazione di nausea, vomito e conati da chemioterapia. Attualmente l unico strumento che valuta la frequenza e il discomfort di tutti e tre i sintomi è l Index of Nausea, Vomiting and Retching (INRV), articolato in otto domande su scala Likert a 5 affermazioni (durata, frequenza e discomfort per nausea e vomito, frequenza e discomfort per il conato). 6 L INVR è un buono strumento anche se indagare il malessere potrebbe essere abbastanza inusuale e poco comprensibile da parte del paziente; probabilmente delle domande sulla gravità sarebbero più dirette e consentirebbero interventi più tempestivi con un risvolto immediato anche sul discomfort. Bibliografia 1. Thompson N. Optimizing treatment outcomes in patients at risk for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Clin J Oncol Nurs 2012;16: Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P, et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer 2004;100: National Cancer Institute (NCI). Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0, Wood JM, Chapman K, Eilers J. Tools for assessing nausea, vomiting and retching. Cancer Nurs 2011;34:E Stern RM, Koch KL, Andrews PLR. Nausea: mechanisms and management. Edizione Oxford University Press, New York Rhodes VA, McDaniel RW. The Index of Nausea, Vomiting and Retching: a new format of the Index of Nausea and Vomiting. Oncol Nurs Forum 1999;26:

9 4. Quali sono gli interventi usati nella prevenzione e trattamento di nausea e vomito da chemioterapia? Punti chiave Interventi farmacologici Interventi non farmacologici In sintesi Gli interventi farmacologici sono gli unici a essere supportati da prove empiriche abbastanza forti da potere essere raccomandati nella pratica, anche se alcuni interventi non farmacologici possono essere provvisoriamente raccomandati per la prevenzione, la gestione e il trattamento della nausea e nel vomito da chemioterapia. La profilassi antiemetica dovrebbe essere scelta in relazione al potenziale emetogeno del regime chemioterapico, ai fattori di rischio, alla precedente esperienza del paziente e alla sintomatologia che si vuole preveni - re (acuta, ritardata, anticipatoria, non controllata o refrattaria). 1 Interventi farmacologici C è un ampia varietà di antiemetici data la molteplicità dei meccanismi che sottendono a nausea e vomito e il coinvolgimento di molti neurotrasmettitori a livello sia centrale sia periferico. Le principali categorie di farmaci utilizzate nel trattamento della nausea e del vomito da chemioterapia sono: antagonisti dei recettori della dopamina: i recettori della dopamina si trovano a livello della CTZ. Solitamente questi farmaci vengono utilizzati con scopo terapeutico e non preventivo per i possibili effetti extrapiramidali, il disorientamento e la sedazione; 1,2 antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT 3 di prima generazione: i recettori serotoninergici 5-HT 3 sono localizzati sia nel sistema nervoso centrale sia nel tratto gastrointestinale. Questi farmaci sono efficaci nella prevenzione della nausea e del vomito acuti da chemioterapia ma possono causare lieve mal di testa, stitichezza, occasionalmente diarrea e un allungamento dell intervallo QT dose-dipendente nei soggetti a rischio (insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, allungamento congenito dell intervallo QT, farmaci concomitanti che allungano l intervallo QT). 1,2 Non c è alcuna indicazione alla somministrazione dopo le 24 ore dalla chemioterapia per la prevenzione della nausea e del vomito ritardati da chemioterapia; 3 antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT 3 di seconda generazione (palonosetron): esercitano un attività antiemetica a livello sia centrale sia del tratto gastrointestinale. Rispetto agli antagonisti dei recettori 5-HT 3 di prima generazione migliorano il controllo dell emesi acuta e ritardata ma non della nausea, hanno un emivita più lunga e un affinità di legame con i recettori 5-HT 3 trenta volte superiore. Il profilo di sicurezza è buono grazie anche all assenza effetti avversi cardiaci; 1,2 antagonisti dei recettori serotoninergici e dopaminergici (metoclopramide): a basse dosi la metoclopramide ha un azione antiemetica come antagonista dei recettori dopaminergici e ad alte dosi lega i recettori 5-HT 3. Viene utilizzata a scopo sia preventivo sia nel trattamento della nausea e del vomito non controllati da chemioterapia. Ad alte dosi (60 mg/die per via orale) è efficace in fase ritardata ma può causare sedazione ed effetti extrapiramidali; 2 antagonisti dei recettori della neurokinina 1 (NK 1) (aprepitant): l aprepitant è un antagonista dei recettori NK 1 che blocca gli effetti emetizzanti della sostanza P, un neuropeptide appartenente alla famiglia delle tachichinine e presente sia nel sistema nervoso centrale sia nel tratto gastrointestinale. La sostanza P induce il vomito legando i recettori NK 1 nelle fibre afferenti del nervo vago addominale, nel nucleo del tratto solitario e nell area postrema. 2 L aprepitant migliora in modo significativo la nausea e il vomito acuti e ritardati da chemioterapia quando associato agli antagonisti dei recettori 5-HT 3 nei pazienti sottoposti a chemioterapie ad alto potenziale emetogeno; 1 desametasone: il desametasone associato agli antagonisti dei recettori 5-HT 3 migliora il controllo della nausea e del vomito acuti e ritardati da chemioterapia. 2 Un uso prolungato può causare insonnia, iperglicemia, agitazione, aumento dell appetito, epigastralgie, aumento ponderale e acne; 2 olanzapina: l olanzapina è un antipsicotico che blocca più neurotrasmettitori (dopamina, serotonina, catecolamine, acetilcolina, istamina). Tra i principali effetti indesiderati si annoverano sedazione, - 9 -

10 aumento ponderale e insorgenza di diabete mellito. 2 Sembra essere efficace non solo sul vomito ma anche sulla nausea, in fase sia acuta sia ritardata nei regimi a emetogenicità moderata ed elevata. Quando associata a un antagonista dei recettori 5-HT 3 e desametasone, ottiene una buona risposta sulla nausea nel 70%-86% dei pazienti sottoposti a chemioterapia ad alto e moderato potenziale emetogeno; 4 gabapentin: il gabapentin è un analogo dell acido gamma aminobutirrico (GABA) storicamente utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico e per la neuralgia post erpetica. Recentemente è stato riscoperto come potenziale antiemetico quando combinato con ondansetron e desametasone. 5 L efficacia sulla nausea deve ancora essere indagata; 2 benzodiazepine: il loro meccanismo d azione non è chiaro, ma sono utili nel controllo dell ansia e possono bloccare il ricordo associato alla chemioterapia. Lorazepam e alprazolam vengono utilizzati per la prevenzione della nausea e del vomito con sintomi anticipatori. 1 Interventi non farmacologici Tra il 18% e 33% dei pazienti ricorre a terapie complementari che possono essere utili nella nausea lieve e nella nausea e nel vomito anticipatori da chemioterapia. 6-8 Gli interventi farmacologici sono però gli unici a essere supportati da prove empiriche abbastanza forti da potere essere raccomandati nella pratica, 9 anche se alcuni interventi non farmacologici come l agopuntura, la musicoterapia, il relax e la desensibilizzazione sistematica possono essere provvisoriamente raccomandati per la prevenzione, la gestione e il trattamento della nausea e nel vomito da chemioterapia nelle loro forme lievi. 9,10 Comunque, molti interventi non farmacologici sono considerati come probabilmente efficaci quando associati ai farmaci. Il livello di evidenza e di raccomandazione degli interventi non farmacologici è riportato nella tabella 3. 9 Tabella 3: Livello di evidenza e raccomandazione dei principali interventi non farmacologici Categoria Descrizione Esempio Intervento Raccomandato per nessuno la pratica Probabilmente efficace Benefici e rischi bilanciati Efficacia non chiara Efficacia improbabile Non raccomandato per la pratica l efficacia è mostrata da evidenze forti di studi rigorosi, metanalisi o revisioni sistematiche. I benefici attesi superano i danni l evidenza è meno chiara rispetto agli interventi inseriti della categoria precedente benefici e danni dovrebbero essere valutati in base alla situazione individuale e alle priorità i dati disponibili sono insufficienti o di qualità inadeguata la mancanza di efficacia è meno chiara rispetto agli interventi non raccomandati per la pratica inefficacia o che provocano danno evidente, o il costo supera i potenziali benefici almeno due studi controllati e randomizzati (RCT), multicentrici, condotti in modo rigoroso con almeno 100 soggetti; raccomandazioni di esperti date da una revisione sistematica della letteratura con valutazione della qualità degli studi e sintesi dell evidenza uno studio controllato e randomizzato monocentrico o multicentrico condotto in modo rigoroso con meno di 100 soggetti; linee guida basate sul consenso o sull opinione di esperti senza una valutazione di qualità degli studi studi controllati e randomizzati, metanalisi o revisioni sistematiche con eventi avversi documentati in alcune popolazioni studi caso-controllo condotti con rigore o studi randomizzati scarsamente controllati; evidenza contrastante o risultati statisticamente non significativi un singolo studio controllato e randomizzato con almeno 100 soggetti che non hanno avuto beneficio; nessun beneficio o tossicità inaccettabile mostrati in studi osservazionali o sperimentali almeno due studi controllati e randomizzati condotti in modo rigoroso su almeno 100 soggetti; sconsigliato da raccomandazioni di esperti date da una revisione agopuntura agopressione immagine guidata musicoterapia rilassamento muscolare progressivo informazione e supporto psico-educazionale realtà virtuale esercizio aerobico ipnosi massaggio aromaterapia stimolazione elettrica transcutanea con braccialetto ginger nessuno nessuno

11 sistematica della letteratura con valutazione della qualità degli studi e sintesi dell evidenza Gli interventi non farmacologici di natura comportamentale (per esempio l ipnosi, la desensibilizzazione sistematica) possono essere effettivamente efficaci nella nausea e vomito anticipatori da chemioterapia sia negli adulti sia nei bambini. 7 Invece, l effetto su nausea e vomito post chemioterapia sono meno chiari e si limitano a una riduzione dell intensità ma non della frequenza. 7 Tra i principali interventi non farmacologici si annoverano: agopuntura e agopressione: per il trattamento di nausea e vomito di solito si utilizza il punto P6, situato sulla superficie interna dell avambraccio, circa tre dita sotto la piega del polso. Il suo meccanismo non è del tutto noto ma sembrerebbe favorire il rilascio di neurotrasmettitori e neurormoni. Esistono diverse tecniche di agopuntura alcune delle quali applicano delle pressioni anziché gli aghi (agopressione). Sebbene le evidenze attualmente disponibili siano controverse e gli studi al riguardo abbiano spesso un rischio di bias elevato, l agopuntura potrebbe essere un trattamento aggiuntivo appropriato per il trattamento della nausea e del vomito da chemioterapia lievi ma sono necessari ulteriori studi; 11 ipnosi: è un intervento comportamentale dove i pazienti imparano a focalizzare l attenzione su pensieri o immagini che non sono collegate alla fonte di stress. Il paziente si rilassa immaginando luoghi e/o attività piacevoli mentre il medico introduce suggestioni di benessere e calma. 7 Si crea uno stato di intensa attenzione e predisposizione ad accettare un idea. Particolarmente indicata negli adolescenti e nei bambini dove questo coinvolgimento spesso è ottenuto attraverso il racconto di storie. 6,7 immagine guidata: il medico presenta delle suggestioni rilassanti come quelle utilizzate nell ipnosi (per esempio un ambientazione in riva all oceano) permettendo ai pazienti di immaginarsi in un luogo lontano dal centro di trattamento. 7 Immaginare quello che di solito si sente, si vede e si assapora in un luogo piacevole può bloccare mentalmente la nausea e il vomito. 6 Una metanalisi di 15 studi ha riscontrato una riduzione significativa della nausea in una popolazione non chirurgica di pazienti con cancro, mentre non è stato possibile analizzarne l effetto sul vomito per la sua scarsa incidenza; 12 rilassamento muscolare progressivo (PMR): nel rilassamento muscolare progressivo i pazienti devono focalizzarsi su singoli gruppi muscolari, muovendosi verso l alto o il basso, contraendo e successivamente rilassando diversi gruppi muscolari per produrre un rilassamento complessivo. Questa tecnica può essere utilizzata da sola o combinata con altri interventi. In uno studio su 71 donne cinesi è emerso 13 che 25 minuti di rilassamento muscolare progressivo associato a 5 minuti di immagine guidata erano più efficaci rispetto al solo trattamento farmacologico nella gestione della nausea e del vomito acuti e ritardati da chemioterapia. Il rilassamento muscolare progressivo può anche essere combinato con la desensibilizzazione sistematica, dove i pazienti sono esposti a stimoli ansiogeni e indotti a praticare il rilassamento muscolare progressivo, rompendo così l associazione tra stimolo condizionato e risposta; 1,7 biofeedback: induce uno stato di rilassamento regolando i cambiamenti corporei legati a una risposta fisica (per esempio, può essere usato per prevenire i cambiamenti della temperatura cutanea prima dell inizio della nausea e del vomito). E più efficace se associato al rilassamento muscolare progressivo; 6 musicoterapia: di solito viene associata ad altri interventi comportamentali come l immagine guidata. 9 La musica non influenza solo l aspetto fisiologico ma anche quello psicologico ed emotivo e può essere utile per la nausea e il vomito anticipatori da chemioterapia vista la sua capacità di ridurre la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e lo stress; 6,9 realtà virtuale: è una tecnica interattiva simulata da un computer che coinvolge più sensi contemporaneamente. Si indossano un paio di cuffie che proiettano un immagine accompagnata da un suono. 14 In uno studio con disegno crossover donne con cancro della mammella sottoposte a chemioterapia sono state randomizzate alla realtà virtuale o a nessun intervento di distrazione. Subito dopo la seduta si è registrata una riduzione anche se non significativa (p=0,095) del disagio legato a 13 sintomi (nausea, vomito, dolore, anoressia, sonno, stanchezza, eliminazione intestinale, respiro, tosse e concentrazione) quando le donne utilizzavano la realtà virtuale. Questa tecnica sembra poter essere usata anche in fase ritardata visto che è emersa 15 una riduzione dell emesi nei 3-5 giorni successivi alla chemioterapia. Tuttavia si tratta di un intervento costoso che può causare cinetosi, la quale a sua volta aumenta il rischio di nausea e vomito; per questo nella scelta è necessario bilanciare rischi e benefici. La letteratura riporta anche il ricorso a piante come limone, menta e camomilla ma nessuno studio ne ha esplorato i benefici su nausea e vomito da chemioterapia. Alcuni studi hanno invece indagato l efficacia del ginger (Zingiber officinale) che sembra esercitare un azione antiemetica antagonizzando i recettori serotoni

12 nergici 5-HT 3 e colinergici M3. Tuttavia, le evidenze attualmente disponibili non sono sufficienti per raccomandarne l utilizzo nella nausea e nel vomito acuti da chemioterapia. 16 Bibliografia 1. Ettinger DS, Armstrong DK, Barbour S, et al. Antiemesis: NCCN Clinical practice guidelines in oncology for anti - emesis version J Natl Compr Canc Netw 2012;10: Navari RM. Management of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: focus on newer agents and new uses for older agents. Drugs 2013;73: Geling O, Eichler H. Should 5-Hydroxytryptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 hours after chemotherapy to prevent delayed emesis? Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implications. J Clin Oncol 2005;23: Tan L, Liu J, Liu X, et al. Clinical research of olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Exp Clin Cancer Res 2009;28: Cruz FM, De Iracema Gomes Cubero D, Taranto P. Gabapentin for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a pilot study. Support Care Cancer 2011;20: American Cancer Society (ACS). Nausea and vomiting Redd WH, Montgomery GH, DuHamel KN. Behavioral intervention for cancer treatment side effects. J Natl Cancer Inst 2001; 93: McLay JS, Stewart D, George J, et al. Complementary and alternative medicines use by Scottish women with breast cancer. What, why and the potential for drug interactions? Eur J Clin Pharmacol 2012;68: Tipton JM, McDaniel RW, Barbour L, et al. Putting evidence into practice: evidence-based interventions to prevent, manage and treat chemotherapy-induced nausea and vomiting. Clin J Oncol Nurs 2006; 11: Lotfi-Jam K, Carey M, Jefford M, et al. Nonpharmacologic strategies for managing common chemotherapy adverse effects: a systematic review. J Clin Oncol 2008;26: Garcia MK, McQuade J, Haddad R, et al. Systematic review of acupuncture in cancer care: a synthesis of the evid - ence. J Clin Oncol 2013;31: Luebbert K, Dahme B, Hasenbring M. The effectiveness of relaxation training in reducing treatment-related symptoms and improving emotional adjustment in acute non-surgical cancer treatment: A meta-analytical review. Psychooncology 2001; 10: Molassiotis A, Yung HP, Yam BM, et al. The effectiveness of progressive muscle relaxation training in managing chemotherapy-induced nausea and vomiting in chinese breast cancer patients: A randomised controlled trial. Support Care Cancer 2002;10: Schneider SM, Prince-Paul M, Allen MJ, et al. Virtual reality as a distraction intervention for women receiving chemotherapy. Oncol Nurs Forum 2004; 31: Oyama H, Kaneda M, Katsumata N, et al. Using the bedside wellness system during chemotherapy decreases fatigue and emesis in cancer patients. J Med Syst 2000;24: Lee J, Oh H. Ginger as an antiemetic modality for chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic re - view and meta-analysis. Oncol Nurs Forum 2013;40:

13 5. Quali raccomandazioni per la prevenzione e gestione di nausea e vomito da chemioterapia? Punti chiave Raccomandazioni farmacologiche Raccomandazioni comportamentali e dietetiche In sintesi La profilassi e il trattamento per la nausea e il vomito da chemioterapia vanno scelti in base alle caratteristiche del paziente e al potere emetogeno del ciclo previsto. Le linee guida internazionali hanno definito raccomandazioni che consentono di individuare di volta in volta il farmaco più indicato. Talvolta i pazienti evitano di mangiare e bere per non stimolare il vomito, rischiando però di compromettere il proprio equilibrio idro-elettrolitico. E quindi importante fornire alcune norme igieniche, alimentari e comportamentali di senso comune che possono migliorare la qualità di vita. Sebbene nausea e vomito siano correlati, non sono necessariamente su un continuum, infatti un paziente può avere nausea senza emesi o vomito improvviso non accompagnato da nausea. Questo è indicativo di come nausea e vomito siano mediati da diverse vie e differenti neurotrasmettitori, per cui i farmaci che bloccano il vomito non necessariamente trattano la nausea. 1,2,3 Il vomito è spesso prevenuto, o comunque limitato, dalla profilassi antiemetica mentre il controllo della nausea è più difficile. 4 L American Society of Clinical Oncology (ASCO), 5 il National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 4 la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) e l European Society of Medical Oncology (ESMO) 6 hanno sviluppato alcune raccomandazioni per il trattamento della nausea e del vomito da chemioterapia che, se osservate, ne aumentano il controllo del 20% 7 e, nei pazienti che ricevono una profilassi aderente alle linee guida la probabilità di non vomitare aumenta fino al 43% (OR=1,43; IC95%: 1,04-1,97) rispetto a coloro che ricevono una terapia non completamente rispondente alle raccomandazioni. 8 In particolare, si è riscontrata una maggiore aderenza nelle profilassi della fase acuta rispetto a quella ritardata e per le chemioterapie a moderato potenziale emetogeno rispetto a quelle con alto potenziale. 8 Questi dati potrebbero parzialmente spiegare l elevata incidenza di nausea e vomito da chemioterapia con sintomatologia ritardata soprattutto in coloro che ricevono una chemioterapia ad alto potenziale emetogeno. Raccomandazioni farmacologiche Nausea e vomito acuti e ritardati da chemioterapia: le raccomandazioni per il trattamento della nausea acuta e ritardata secondo le linee guida di ASCO, NCCN, MASCC e ESMO sono riportate in tabella 4. Sebbene le linee guida distinguano quattro categorie di agenti emetogeni, recentemente si sta discutendo sulla combinazione di antracicline e ciclofosfamide, che se prese singolarmente sono moderatamente emetogene ma quando combinate insieme si potenziano in modo reciproco. 5 Tuttavia, dal momento che la profilassi antiemetica utilizzata per questa categoria è simile a quella dei farmaci con un alto rischio di nausea e vomito da chemioterapia, è possibile includerla formalmente nella categoria a elevato potenziale emetogeno. 9 Tabella 4: Linee guida per la prevenzione di nausea e vomito da chemioterapia acuti e ritardati in base al potenziale emetogeno del ciclo chemioterapico Antiemetico raccomandato Potenziale Nausea e vomito acuti Nausea e vomito ritardati emetogeno Alto 5-HT 3RA* + DEX + APR DEX + APR Moderato - antracicline+ciclofosfamide 5-HT 3RA* + DEX +APR APR Moderato altri farmaci PALO + DEX APR o DEX o 5-HT 3RA Basso DEX o 5-HT 3RA o DRA Nessuna profilassi di routine Minimo Nessuna profilassi di routine Nessuna profilassi di routine

14 APR: aprepitant DEX: desametasone DRA: antagonista dei recettori dopaminergici 5-HT 3RA: antagonista dei recettori serotoninergici PALO: palonosetron * secondo le linee guida NCCN il palonosetron è il 5-HT 3RA di prima scelta Come si può notare dalla tabella 4, la prima scelta nella prevenzione della nausea e del vomito acuti da chemioterapia in seguito a chemioterapie a emetogenicità moderata e alta è un antagonista dei recettori serotoninergici. In particolare una metanalisi ha confrontato gli antagonisti dei recettori serotoninergici di prima e di seconda generazione (palonosetron) rilevando una maggiore efficacia di questi ultimi nella prevenzione di nausea e vomito acuti e ritardati. 10 In pazienti selezionati sottoposti ad alcune chemioterapie con moderato potenziale emetogeno (per esempio carboplatino, doxorubicina, epirubicina, ifosfamide, irinotecan, metotrexate) la profilassi della nausea e del vomito acuti da chemioterapia dovrebbe prevedere anche l aggiunta di aprepitant. 4 Nei regimi a moderato potenziale emetogeno la profilassi per la nausea e il vomito ritardati da chemioterapia dipende dagli antiemetici utilizzati prima della chemioterapia: se in prima giornata è stato somministrato l aprepitant, si prosegue con la stessa terapia nei due giorni successivi. Le dosi di aprepitant, così come quelle di desametasone, vengono ridotte in seconda e terza giornata rispetto a quelle della prima somministrazione (1 a giornata: aprepitant 125 mg e desametasone 12 mg; 2-3 a giornata: aprepitant 80 mg e desametasone 8 mg). 4 La prevenzione della nausea e del vomito acuti da chemioterapia dovrebbe iniziare prima della somministrazione della chemioterapia e coprire almeno le 24 ore successive. La profilassi della nausea e del vomito ritardati da chemioterapia dovrebbe essere continuata fino a 2-4 giorni dopo la fine del ciclo chemioterapico; 4 nausea e vomito non controllati o breakthrough da chemioterapia: circa il 30% dei pazienti riceve una terapia antiemetica di salvataggio nelle 120 ore successive alla chemioterapia. 8,11 In caso di nausea o vomito non controllati da chemioterapia c è l indicazione a cambiare categoria di farmaco, visto che difficilmente la sintomatologia migliora con un farmaco appartenente alla stessa categoria di quello utilizzato senza successo per la profilassi. E possibile anche considerare farmaci non propriamente classificati come antiemetici (per esempio l olanzapina). 12 Comunque, il principio cardine nella gestione della nausea e del vomito da chemioterapia con sintomatologia non controllata si basa sull assunto che nessun singolo farmaco è meglio di un altro ma spesso sono necessarie combinazioni di categorie di farmaci con diversi meccanismi d azione. 4 Sono state sperimentate numerose associazioni di farmaci come palonosetron, aprepitant e desametasone, che è risultata efficace nella prevenzione del vomito acuto e ritardato e nella gestione dell emesi non controllata ma con uno scarso effetto sulla nausea, visto che solo il 30% dei pazienti non ha riportato nausea durante il periodo di osservazione. 13 Dal momento che le combinazioni attualmente raccomandate non sono efficaci nella prevenzione della nausea ritardata e non controllata, gli studi futuri dovrebbero rivalutare, soprattutto nei regimi altamente emetogeni, nelle induzioni al trapianto di cellule staminali emopoietiche e nei trattamenti radioterapici, farmaci storici come l olanzapina, per la sua molteplicità di meccanismi d azione, e indagare nuove combinazioni di antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT 3 di seconda generazione, aprepitant, olanzapina e gabapentin. Inoltre, potrebbe essere utile approfondire l efficacia di ginger e agopuntura e come integrare gli interventi non farmacologici con la terapia standard. In caso di nausea e vomito non controllati da chemioterapia la via orale è difficilmente praticabile, per cui spesso si deve optare per quella rettale o endovenosa e talvolta possono essere utili anche spray nasali. 7 E poi indispensabile garantire un adeguata idratazione, correggere gli squilibri elettrolitici e il paziente dovrebbe essere rivalutato prima del ciclo successivo di chemioterapia per individuare possibili fattori non connessi al trattamento che scatenano il vomito (per esempio un ostruzione intestinale o metastasi cerebrali). Inoltre, visto che spesso i pazienti hanno difficoltà nel distinguere la nausea dalla epigastralgia, dovrebbe essere considerata una terapia con antiacidi; 4,9 nausea e vomito refrattari da chemioterapia: in caso di nausea e vomito refrattari da chemioterapia, come nella nausea e nel vomito non controllati, è necessario modificare la categoria di farmaco e, nel caso di una componente ansiosa, considerare il ricorso a benzodiazepine come lorazepam e alprazolam; 2 nausea e vomito anticipatori da chemioterapia: uno scarso controllo di nausea e vomito durante il primo ciclo di chemioterapia più facilmente comporta la comparsa di nausea e vomito da chemioterapia

15 nei cicli successivi, di nausea e vomito non controllati e anticipatori da chemioterapia e per questo il trattamento più efficace è la prevenzione. 2,4 E importante informare i pazienti riguardo all importanza di un atteggiamento positivo, perché ansia e aspettative hanno un ruolo cruciale nel favorire la nausea e il vomito. Data questa sua natura psico-comportamentale, dovrebbero essere presi in considerazione ansiolitici e interventi comportamentali come l ipnosi e il rilassamento muscolare progressivo, da solo o in associazione alla desensibilizzazione sistematica; 4 nausea e vomito da radioterapia: la profilassi dipende dalla zona irradiata e i pazienti sottoposti a radiazione corporea totale dovrebbero ricevere ondansetron o granisetron che può essere associato a desametasone, antistaminici, anticolinergici o antidopaminergici. 4,14 In caso di un regime combinato chemio-radioterapico la profilassi è determinata dal potenziale emetogeno della chemioterapia, mentre il trattamento del vomito non controllato da radioterapia è sovrapponibile a quello da chemioterapia; 4 nausea e vomito in regimi chemioterapici plurigiornalieri: la profilassi antiemetica dei cicli chemioterapici plurigiornalieri a elevato o moderato potenziale emetogeno (per esempio il cisplatino) prevede la somministrazione quotidiana di antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT 3 e desametasone per la nausea e il vomito acuti da chemioterapia e solo desametasone per nausea e vomito ritardati. 4,14 Il desametasone dovrebbe essere evitato qualora il regime chemioterapico preveda l uso di corticosteroidi, interleuchina 2 e interferone. 4 Se il ciclo chemioterapico non supera i tre giorni è possibile sostituire l'antagonista dei recettori serotoninergici 5-HT 3 con un unica somministrazione di palonosetron. 4 Raccomandazioni comportamentali e dietetiche Talvolta i pazienti evitano di mangiare e bere per non stimolare il vomito, rischiando però di compromettere il proprio equilibrio idro-elettrolitico. E quindi importante fornire alcune norme igieniche, alimentari e comportamentali di senso comune che possono migliorare la qualità di vita: 15,16 Norme comportamentali: prima della chemioterapia cucinare e congelare il cibo in monoporzioni; quando si cucina è meglio aprire la finestra o accendere il ventilatore; chiedere a un familiare o a un amico un aiuto per fare la spesa e cucinare; limitare suoni, odori e immagini che possono scatenare nausea e vomito; preferire cibi che non devono essere cucinati o necessitano di breve cottura (cibi in scatola o surgelati); il giorno della chemioterapia pianificare i pasti: alcuni fanno un piccolo snack prima del trattamento mentre altri preferiscono essere a stomaco vuoto (non mangiare né bere nelle 2-3 ore precedenti); mangiare nei momenti di maggiore appetito (alcuni preferiscono fare un grosso pasto in mattinata e bere supplementi liquidi sostitutivi durante la giornata); masticare lentamente; riposarsi dopo i pasti: preferire la posizione seduta evitando di sdraiarsi nelle due ore successive; mantenere la bocca pulita e in caso di vomito pulirla immediatamente. Norme dietetiche: mangiare cibo a temperatura ambiente; evitare cibi che provocano stimoli spiacevoli; se la nausea è un problema mattutino, provare a mangiare pane tostato asciutto o dei cracker prima di alzarsi; fare pasti piccoli e frequenti (5 o 6 pasti, uno ogni 2-3 ore) piuttosto che tre grandi pasti; non saltare i pasti e gli spuntini, spesso la nausea peggiora con lo stomaco vuoto; non sforzarsi quando si ha la nausea o una sensazione di pienezza o scarso appetito; integrare l alimentazione con supplementi nutritivi liquidi o triturati provando differenti gusti; preferire i cibi facilmente digeribili evitando quelli che provocano una sensazione di peso sullo stomaco (vedi box 1); evitare cibi e bevande dal sapore od odore intenso come caffè, pesce, cipolla e aglio; limitare l assunzione di liquidi durante i pasti; bere molti liquidi chiari durante la giornata sorseggiandoli lentamente (vedi box 1); in caso di vomito non cercare di ingerire nulla fino a quando la situazione non sarà completamente sotto controllo, cominciando poi a bere piccole quantità di liquidi chiari e aumentando gradualmente la consistenza degli alimenti (vedi box 1)

16 Box 1: Liquidi chiari, alimenti liquidi completi e alimenti facilmente digeribili 16 Liquidi chiari minestre: brodo chiaro, brodo di carne, consommé; bevande: succhi di frutta chiari come mela, mirtillo rosso e uva, acqua naturale, tè deteinato, pounch alla frutta, acqua o bevande chiare gasate; dolci e snack: gelati alla frutta senza la frutta in pezzi o il latte, gelatine, miele, ghiaccioli, caramelle dure, ghiaccioli; sostituti e supplementi chiari. Alimenti liquidi completi cereali: cereali caldi come crema di grano, crema di riso; minestre: brodo di carne, brodo, minestre passate nel frullatore; bevande: succhi di frutta, bevande gasate, latte, frullati, frappè, bevande energetiche isotoniche, tè, succo di pomodoro, concentrati di verdura, acqua; dolci e snack: crema pasticcera, yogurt gelato (bianco e alla vaniglia), passati di frutta, gelatine, miele, gelato senza pezzi come noci o biscotti, latte, sorbetti, sciroppi; sostituti e supplementi: bevande da colazione istantanee, supplementi chiari e supplementi liquidi. Alimenti facilmente digeribili minestre: brodo chiaro come pollo, manzo, verdure; tutti i tipi (se necessario filtrate o passate) a ec - cezione di quelle fatte con cibi che possono causare flatulenza come fagioli, piselli, broccoli, cavoli; bevande: bevande gasate chiare senza bollicine, succo d uva o di mirtillo rosso, latte, bevande energetiche isotoniche, tè, acqua, concentrati di verdura; pasti principali e altri cibi: manzo tenero, formaggio duro non stagionato, fiocchi di latte, formaggio spalmabile, pollo o tacchino alla griglia o al forno senza la pelle, uova, pesce lesso o alla griglia, fettuccine, pasta in bianco, panna, patate al forno o bollite senza la buccia, brezel, cereali caldi, cereali freddi-fiocchi di mais, cracker, omelette, verdure tenere ben cotte, pane/riso/toast bianco, avocado; dolci e snack: torta paradiso, banane, frutta in scatola come pesche, pere, crema pasticcera, yogurt gelato (bianco o alla vaniglia) gelatina, gelato, latte, caramelle al limone, ghiaccioli, sorbetto; sostituti e supplementi: bevande da colazione istantanee, supplementi chiari e supplementi liquidi. Bibliografia 1. Janelsins MC, Tejani MA, Kamen C, et al. Current pharmacotherapy for chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients. Expert Opin Pharmacother 2013;14: Navari RM. Management of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: focus on newer agents and new uses for older agents. Drugs 2013;73: Grunberg SM, Slusher B, Rugo HS. Emerging treatments in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Clin Adv Oncol 2013;11: Ettinger DS, Armstrong DK, Barbour S, et al. Antiemesis: NCCN Clinical practice guidelines in oncology for anti - emesis version J Natl Compr Canc Netw 2012;10: Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ, et al. Antiemetic American Society Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2011;29: Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevenyion of chemotherapyand radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010;21: O Kane A. Evaluate the effects of implementing the Multinational Association of Supportive Care In Cancer (MASCC) antiemetic guideline on the incidence of Chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) following platinum chemotherapy. Support Care Cancer 2009;17: Aapro M, Molassiotis A, Dicato M, et al. The effect of guideline-consistent antiemetic therapy on chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): the Pan European Emesis Registry (PEER). Ann Oncol 2012;23: Grunberg S. Patient-centered management of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Control 2012;19: Botrel TE, Clark OA, Clark L, et al. Efficacy of palonosetron (PAL) compared to other serotonin inhibitors (5-HT(3)R) in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving moderately or highly emetogenic (MoHE) treatment: systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer 2011;19: Gonella S, Bruno B, Battelli C, et al. Il ghiacciolo all arancia è efficace nella prevenzione della nausea da Dimetil Sulfossido nei pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche? Studio sperimentale multicentrico. VII Convegno nazionale Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo, Navari RM, Nagy CK, Gray SE. Olanzapina versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 2013;21: Grote T, Hajdenberg J, Cartnell A, et al. Combination therapy for chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy: palonosetron, dexametasone and aprepitant. J Support Oncol 2006;4: Fabi A, Malaguti P. An update on palonosetron hydrochloride for the treatment of radio/chemotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Opin Pharmacother 2013;14:

17 15. American Cancer Society (ACS). Nausea and vomiting National Cancer Institute. Eating hints: before, during and after cancer treatment