IL RAZIONAMENTO DELLE RISORSE: COME AFFRONTARLO. Fausto Roila Oncologia Medica, Terni

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1 IL RAZIONAMENTO DELLE RISORSE: COME AFFRONTARLO Fausto Roila Oncologia Medica, Terni

2 IL PROBLEMA - CRISI ECONOMICA DEI PAESI INDUSTRIALIZZATI - COSTI SEMPRE PIU ELEVATI DELLA INNOVAZIONE (nuove tecnologie, nuovi farmaci)

3 COSTO DEI FARMACI ANTITUMORALI: C E UN RAZIONALE? ( Cox MC, J Clin Oncol 2004; 22: ) Il prezzo di un nuovo farmaco è UNA VARIABILE INDIPENDENTE che viene attribuito in base a quanto le industrie farmaceutiche reputano che il mercato possa sopportare

4 IL PROBLEMA - RISCHIO: Costi non sostenibili da alcun servizio sanitario nazionale - CONSEGUENZE: razionamento

5 USO RISORSE ECONOMICHE IN ONCOLOGIA (commissione 2013 del Ministero della Salute) Obiettivo: individuare gli accertamenti diagnostici di non documentata efficacia e non renderli più rimborsabili (evitando cosi consumi di risorse non giustificati) - markers tumorali - esami di follow up - utilizzo ingiustificato della PET-TC, TC, RM -..

6 ...E PER NON FAR RAZIONARE I NUOVI FARMACI CHE SI PUO FARE?

7 GLI ATTORI - GLI ENTI REGOLATORI (FDA, EMA) - L INDUSTRIA FARMACEUTICA - GLI ONCOLOGI-EMATOLOGI - I FARMACISTI OSPEDALIERI - IL SSN - LE ASSOCIAZIONI DEI PAZIENTI

8 GLI ENTI REGOLATORI: FDA, EMA - STRETTI LEGAMI CON INDUSTRIA FARMACEUTICA (gli enti sono sovvenzionati in larga parte dall industria, concordano gli studi per ottenere l approvazione del nuovo farmaco ) SOLUZIONI: - Rendere realmente indipendenti gli enti regolatori - Proibire i conflitti di interesse

9 GLI ENTI REGOLATORI: FDA, EMA - USO DI ENDPOINT SURROGATI PER APPROVARE NUOVI FARMACI - USO DEL PLACEBO

10 EFFETTI DEL TRATTAMENTO SUL CANCRO (ATTIVITA ) - Risposta completa o parziale e durata della risposta (ORR) - Tempo alla progressione (TTP) - Tempo al fallimento della terapia (TTF) - Sopravvivenza libera da progressione (PFS) - Sopravvivenza libera da malattia (DFS) - Tempo alla progressione dei sintomi del cancro - Tempo alla comparsa dei sintomi (in pts asintomatici)

11 EFFETTI DEL TRATTAMENTO SUL PAZIENTE (EFFICACIA) - Sopravvivenza globale (OS) - Qualità di vita (QoL)

12 OS versus PFS - OVERALL SURVIVAL: tempo dalla randomizzazione alla morte per ogni causa valutata secondo il criterio di intenzione a trattare (intention to treat). E precisa, facile da misurare, senza rischio di errori Svantaggi: - Richiede studi con maggior numero di pts - richiede follow-up più lunghi - terapie successive alla progressione possono confondere i risultati cosi come il crossover dei trattamenti

13 OS versus PFS - PROGRESSION FREE SURVIVAL: tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia o morte per ogni causa ( dal TTP che non include la morte). Richiede un più piccolo numero di pts e più breve follow-up; non è affetta dalle terapie successive e dal crossover Svantaggi: endpoint surrogato della OS non validato sufficientemente; non precisamente misurato; soggetto a bias di valutazione se studi non in cieco, se visite e valutazioni malattia asimmetriche nei 2 bracci

14 OS versus PFS - Una misura di outcome (come la PFS) per essere validato come un buon endpoint surrogato richiede che sia strettamente ed in modo consistente correlato con l endpoint definitivo (OS) e, quando questo è stato stabilito, la PFS (l endpoint surrogato) dovrebbe predire il beneficio del trattamento sulla OS - Questa relazione dovrebbe essere dimostrata per ogni tipo di tumore e per ogni trattamento

15 OS versus PFS - L evidenza che la PFS sia un endpoint surrogato validato della OS in differenti neoplasie metastatiche è variabile (apparentemente dimostrata nel ca colonretto e ovaio ma non nel ca mammella metastatico) (Korn EL, J Clin Oncol 2011; 29: )

16 PFS: UN ENDPOINT SURROGATO DELLA OS? - Modelli statistici hanno suggerito che la correlazione tra OS e PFS è più debole in malattie con una più lunga sopravvivenza (> 12 mesi) post progressione (SPP), mentre è un buon endpoint surrogato quando la SPP è < 12 mesi (Broglio KR, J Natl Cancer Inst 2009; 101: ) - Questo è stato confermato analizzando la correlazione tra PFS e OS nei bracci di controllo e sperimentali degli RCT eseguiti negli ultimi 10 anni che hanno portato alla approvazione di un nuovo farmaco (Amir E, Eur J Cancer 2012; 48: )

17 PFS: UN ENDPOINT SURROGATO DELLA OS? - Pertanto nelle neoplasie con breve SPP (ca polmone e pancreas) la PFS è un buon endpoint surrogato. Ciò è di scarso significato clinico in quanto, in queste neoplasie, data la breve OS, è fattibile disegnare RCT con endpoint primario la OS - Nelle neoplasie con lunga SPP (ca mammella e ovaio) la PFS non è un endpoint surrogato della OS. La PFS può essere però clinicamente importante se associata con un miglioramento dei PRO come la qualità di vita. In questi casi un endpoint composto dovrebbe però essere sviluppato e validato in sostituzione della OS

18 GLI ENTI REGOLATORI - Negli ultimi 20 anni gli enti regolatori hanno approvato i nuovi farmaci antitumorali prevalentemente sulla base di endpoint di attività (> 75% dei casi). - Di questi i più utilizzati sono la percentuale di risposte (dal 30 al 50% circa) e la PFS (dal 20 al 40% circa). - L uso di endpoint quali la PFS è stato utilizzato anche se non dimostrato che era un endpoint surrogato della OS.

19 GLI ENTI REGOLATORI - Oltre l 80% delle approvazioni sono state basate sui risultati di un solo studio (peraltro nel 30% circa non controllato ed non in cieco). - A parte le approvazioni accelerate, che richiedono ulteriori studi per confermare l efficacia del farmaco, la registrazione con un unico studio potrebbe essere corretta solo se il farmaco ha già dimostrato efficacia e buona tollerabilità in altre indicazioni o in neoplasie rare in cui è difficile condurre studi clinici randomizzati

20 GLI ENTI REGOLATORI Fino a poco tempo fa la richiesta minima per approvare un farmaco era di dimostrarne l efficacia in uno studio clinico controllato. Tali risultati dovevano peraltro essere confermati da almeno un altro studio clinico randomizzato

21 SOLUZIONI: GLI ENTI REGOLATORI: uso di endpoint surrogati - Richiedere almeno due studi controllati eseguiti contemporaneamente con simili risultati per approvare un farmaco - Obbligare l industria ad usare endpoint surrogati solo quando non è possibile usare OS o QoL - Se endpoint surrogato richiedere sempre valutazione QoL e/o miglioramento dei sintomi - Non permettere crossover (se non OS aumentata)

22 GLI ENTI REGOLATORI: soluzioni Non dovrebbero approvare farmaci sulla base di studi: - con dubbia efficacia (beva nel glioblastoma e ovaio)

23 GLIOBLASTOMA MULTIFORME BEVACIZUMAB

24 GLIOBLASTOMA: BEVACIZUMAB - Studio di fase III doppio cieco eseguito in 637 pts con glioblastoma, che sono stati randomizzati a ricevere, come prima linea di terapia, bevacizumab vs placebo associati a radioterapia più temozolomide. - La OS (endpoint coprimario con la PFS ) era simile (15.7 con bevacizumab vs 16.1 mesi con placebo). La PFS era invece superiore (10.7 vs 7.3 mesi, rispettivamente). Il bevacizumab peggiorava la QoL e le funzioni neurocognitive e aumentava la tossicità Gilbert MR, et al. N Engl J Med 2014; 370:

25 GLIOBLASTOMA: BEVACIZUMAB - Studio di fase III doppio cieco eseguito in 921 pts con glioblastoma, che sono stati randomizzati a ricevere, come prima linea di terapia, bevacizumab vs placebo associati a radioterapia più temozolomide. - La OS (endpoint coprimario con la PFS ) era simile (16.8 con bevacizumab vs 16.7 mesi con placebo). La PFS era invece superiore (10.6 vs 6.2 mesi, rispettivamente). Il bevacizumab manteneva la QoL e il PS più a lungo stabili e richiedeva meno steroidi. La tossicità era aumentata Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014; 370:

26 CARCINOMA DELL OVAIO METASTATICO BEVACIZUMAB

27 CA. OVAIO METASTATICO: BEVACIZUMAB - Studio di fase III (GOG-0218) doppio cieco eseguito in 1873 pts con carcinoma dell ovaio stadio FIGO III non resecabile e IV, che sono state randomizzate a ricevere, come prima linea di terapia, carboplatino + paclitaxel vs + beva per 6 cicli vs lo stesso + mantenimento con beva per 21 cicli (15 mesi) - La PFS (endpoint primario) era significativamente superiore con beva mantenimento (10.3 vs 11.2 vs 14.1 mesi). La OS mediana non era significativamente differente (39.3 vs 38.7 vs 39.7 mesi) così come la QoL. Maggior tossicità con bevacizumab Burger RA, et al. N Engl J Med 2011; 365:

28 CA. OVAIO METASTATICO: BEVACIZUMAB - Studio di fase III (ICON7) non doppio cieco eseguito in 1528 pts con carcinoma dell ovaio stadio III e IV + I e II ad alto rischio), che sono state randomizzate a ricevere, come prima linea di terapia, carboplatino + paclitaxel ± bevacizumab dal 2 al 6 ciclo di CT + altri 12 cicli - La PFS (endpoint coprimario come la OS) era aumentata significativamente con bevacizumab (21.8 vs 20.3 mesi). La OS mediana non era significativamente differente (ma dati non maturi). La QoL era superiore con sola CT. Maggior tossicità con bevacizumab. Perren TJ, et al. N Engl J Med 2011; 365:

29 GLI ENTI REGOLATORI: soluzioni Non dovrebbero approvare farmaci sulla base di studi con: - differenze statisticamente significative ma clinicamente poco o nulla rilevanti (aflibercept e regorafenib nel ca colon-retto)

30 CARCINOMA DEL COLON- RETTO METASTATICO AFLIBERCEPT COME 2 LINEA DI CT

31 CR. COLONRETTO: AFLIBERCEPT - Studio di fase III eseguito in 1226 pts con carcinoma colo-rettale che erano randomizzati a ricevere FOLFIRI + aflibercept vs FOLFIRI come seconda linea di chemioterapia. - La OS (endpoint primario) era significativamente superiore (13.5 vs 12.1 mesi) così come la PFS (6.9 vs 4.7 mesi). Tossicità G3-G4 > con aflibercept (83.5% vs 62.5%). Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2012; 30:

32 CARCINOMA DEL COLON- RETTO METASTATICO REGORAFENIB IN PTS RESISTENTI A TUTTE LE CT

33 CR. COLONRETTO: REGORAFENIB - Studio di fase III doppio cieco, eseguito in 760 pts con carcinoma colo-rettale resistente a tutte le CT, che erano randomizzati a ricevere regorafenib vs placebo come ultima linea di terapia. - La OS (endpoint primario) era significativamente superiore con regorafenib (6.4 vs 5.0 mesi). La PFS era 1.9 vs 1.7 mesi. RR nel 1.0% vs 0.4%. Tossicità G3-G4 > con regorafenib (61% vs 22%). Grothey A, et al. Lancet 2013; 381:

34 GLI ENTI REGOLATORI: soluzioni Non dovrebbero approvare farmaci sulla base di studi: - con superiorità rispetto alla chemioterapia (vecchio trattamento standard) ma non rispetto all attuale trattamento standard (afatinib)

35 CARCINOMA DEL POLMONE NON MICROCITOMA METASTATICO AFATINIB

36 NSCLC METASTATICO: AFATINIB - Studio di fase III eseguito in 345 pts con adenocarcinoma del polmone stadi IIIB-IV con mutazione dell EGFR, che sono stati randomizzati a ricevere, come prima linea di terapia, afatinib vs chemioterapia con cisplatino e pemetrexed. Alla P era permesso il crossover. - La PFS (endpoint primario) era significativamente superiore con afatinib (11.1 vs 6.9 mesi) così come la RR (56% vs 23%). La OS mediana era non significativamente differente (16.6 vs 14.8 mesi). QoL superiore con afatinib. Tossicità diversa ma incidenza di grado 3-4 simile. Sequist LV, et al. J Clin Oncol 2013; 31:

37 NSCLC METASTATICO: AFATINIB - Studio di fase III eseguito in 364 pts asiatici con adenocarcinoma del polmone stadi IIIB-IV con mutazione dell EGFR, che sono stati randomizzati 2:1 a ricevere, come prima linea di terapia, afatinib vs chemioterapia con cisplatino e gemcitabina. Alla P era permesso il crossover. - La PFS (endpoint primario) era significativamente superiore con afatinib (11.0 vs 5.6 mesi) così come la RR (66.9% vs 23%). La OS mediana era simile (22.1 vs 22.2 mesi). Wu Y-L, et al. Lancet Oncol 2014; 15:

38 GLI ENTI REGOLATORI: soluzioni Non dovrebbero approvare farmaci sulla base di studi: - analisi per sottogruppi (saga dei RAS)

39 CR. COLONRETTO: CETUXIMAB - Lo studio di fase III (CRYSTAL) è stato eseguito in 1198 pts e ha confrontato FOLFIRI + cetuximab vs FOLFIRI come prima linea di chemioterapia. - Il cetuximab ha determinato un aumento della PFS (endpoint primario) statisticamente significativo (8.9 vs 8.0 mesi) rispetto al trattamento di controllo. Van Cutsem E, N Engl J Med 2009; 360:

40 CR. COLONRETTO: PANITUMUMAB -Studio di fase III ( ) in 463 pts in 3-4 linea di CT che ha confrontato panitumumab (6 mg/kg ev ogni 14 giorni) + BSC vs BSC - La PFS mediana (endpoint primario dello studio) era significativamente superiore con panitumumab (8 vs 7.3 settimane). La OS mediana era simile Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2007; 25:

41 CETUXIMAB IN RAPPORTO A KRAS STUDIO Variabile KRAS WT KRAS MT CET CTL CET CTL CRYSTAL n pts PFS (mesi) OS (mesi) EPIC n pts PFS (mesi) OS (mesi)

42 CETUXIMAB IN RAPPORTO A KRAS STUDIO Variabile KRAS WT KRAS MT CET CTL CET CTL NCIC-017 n pts PFR (mesi) OS (mesi)

43 PANITUMUMAB IN RAPPORTO A KRAS STUDIO Variabile KRAS WT KRAS MT PAN CTL PAN CTL PRIME* n pts PFS (mesi) OS (mesi) Peters** n pts PFS (mesi) OS (mesi) * Douillard J-Y, et al. J Clin Oncol 2010; 28: ** Peters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:

44 ANALISI PER SOTTOGRUPPI - Lo stato KRAS (wild type versus mutato) era disponibile in una percentuale variabile di pts nei vari studi (la FDA suggeriva su 90% dei pts arruolati) - Talora l analisi è stata ripetuta più volte nello stesso studio in base al numero di determinazioni KRAS disponibili senza mai considerare, per la disuguaglianza di Bonferroni, che quanto maggiore è il numero di analisi per sottogruppi eseguite tanto più i loro risultati sono esposti al rischio che sia il caso a determinarne l esito.

45 ANALISI PER SOTTOGRUPPI - Analisi essenzialmente esplorative le cui conclusioni devono essere sottoposte ad ulteriori studi programmati ad hoc in quanto generatori di ipotesi. - Quindi va stigmatizzato il risultato delle analisi per sottogruppi come criterio per approvare i farmaci (come deciso dalla FDA e dall EMA per il cetuximab ed il panitumumab approvato solo nei pts KRAS WT).

46 CR. COLONRETTO KRAS WT: CETUXIMAB - Lo studio di fase III (COIN) è stato eseguito in 715 pts KRAS wild type e ha confrontato FOLFOX (o CAPOX) + cetuximab vs FOLFOX (o CAPOX) come prima linea di chemioterapia. - La OS (endpoint primario) non era significativamente differente (17.0 mesi con cetuximab vs 17.9 mesi con CT) così come la PFS (8.6 vs 8.6 mesi rispettivamente). RR superiore con cetuximab (64% vs 57%). Maughan TS, Lancet 2011; 377:

47 CR. COLONRETTO KRAS WT: CETUXIMAB - Studio di fase III (NORDIC-VII) che ha confrontato boli di FA+FU + oxaliplatino (Nordic FLOX) ± cetuximab come prima linea di chemioterapia in 324 pts (194 KRAS wild type ed 130 KRAS mutati) - Nei pts KRAS WT la PFS mediana (endpoint primario) era inferiore con cetuximab (7.9 vs 8.7 mesi) così come la OS (20.1 vs 22.0 mesi). Nei pts KRAS mutati il trend era a favore del cetuximab (PFS 9.2 vs 7.8 mesi e OS 21.1 vs 20.4 mesi) Tveit KM, et al. J Clin Oncol 2012; 30:

48 CR. COLONRETTO RAS WT: PANITUMUMAB (studio PRIME) - Analisi per sottogruppi dello studio PRIME in cui sono state analizzati i risultati dei pts RAS WT (che escludevano oltre la quelli con mutazione KRAS 2 anche le mutazioni KRAS 3, 4 e NRAS 2, 3 e 4) - In 512 pts RAS WT quelli sottoposti a panitumumab + FOLFOX presentavano una PFS mediana (10.1 vs 7.9 mesi) e una OS mediana (26.0 vs 20.2 mesi) superiore significativamente rispetto a quelli trattati con sola CT Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013; 369:

49 CR. COLONRETTO RAS WT: PANITUMUMAB (studio PRIME) - I pts RAS WT e BRAF WT (466 pts) trattati con panitumumab + CT presentavano una OS mediana (28.3 vs 20.9 mesi) significativamente superiore rispetto alla sola CT - Pts con mutazioni KRAS 3,4 e NRAS 2,3 e 4 avevano una PFS e una OS inferiore se trattati con panitumumab. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013; 369:

50 CR. COLONRETTO RAS WT: CETUXIMAB (studio OPUS) - Lo studio ha confrontato FOLFOX + cetuximab vs FOLFOX in 337 pazienti sottoposti ad una prima linea di chemioterapia. Di questi 179 non avevano mutazioni RAS - La PFS mediana dei pazienti RAS WT trattati con cetuzimab aumentava significativamente (12 vs 5.8 mesi). Anche la OS aumentava (20.7 vs 17.8 mesi) ma la differenza non era statisticamente significativa Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:

51 CONCLUSIONI (non della saga) - Gli enti regolatori hanno ristretto l uso di cetuximab e panitumumab ai pts RAS WT. - Il Lancet Oncology ha denunciato i ritardi incredibili con cui sono state eseguite le analisi per sottogruppi (già da anni il razionale degli studi era noto così come disponibili erano i dati). Ciò di fatto avrebbe risparmiato terapie più tossiche e meno efficaci a tanti pts se le analisi fossero state eseguite prima.

52 GLI ENTI REGOLATORI: soluzioni Non dovrebbero approvare farmaci sulla base di: - Studi di non inferiorità

53 L INDUSTRIA FARMACEUTICA - AL PRIMO POSTO IL MERCATO (rofecoxib, paroxetina, etc., no ai generici e biosimilari ma., carenza dei farmaci a basso costo, innovazione a costi non sostenibili, etc.) - CARATTERISTICHE DELLA RICERCA DELL INDUSTRIA (disegno degli studi, organizzazione studi, computerizzazione dati, analisi dei risultati, pubblicazione dei risultati, ghost writer and guest authors)

54 L INDUSTRIA FARMACEUTICA: soluzioni - Ridare la ricerca in mano ai ricercatori - Evitare che chi elabora/valuta i dati abbia conflitti di interesse - Sorveglianza degli enti regolatori

55 GLI ONCOLOGI-EMATOLOGI - Consumano circa il 70% delle risorse investite sui farmaci - Difficoltà nel valutare criticamente le molteplici revisioni della letteratura che dicono tutte la stessa cosa (in genere suggerite e supportate dall industria farmaceutica) con conseguente enfasi sproporzionata rispetto al beneficio reale dei nuovi farmaci - Prescrizioni talora fuori indicazione (off label)

56 GLI ONCOLOGI-EMATOLOGI: soluzioni - Coinvolgimento nei processi di valutazione efficacia/tossicità e costo/efficacia dei nuovi farmaci - Informazione e controinformazione - Evitare per legge i conflitti di interesse (e non solo disclosure del conflitto) - Appropriatezza prescrittiva

57 I FARMACISTI OSPEDALIERI - Ruolo prezioso nel monitoraggio dell appropriatezza prescrittiva - Supporto dell oncologo-ematologo nell informazione (e controinformazione) sull efficacia/tossicità e costo/efficacia dei nuovi farmaci - Non mero esecutore della «necessità di risparmiare a tutti i costi»

58 IL SSN: soluzioni - APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA (registro AIFA dei farmaci sottoposti a monitoraggio, ETOR) - MUTARE LE MODALITA DI RIMBORSO

59 Il SSN: soluzioni Utilizzo registro AIFA per varie modalità di rimborsabilità dei farmaci oncologi: - Cost sharing - Risk sharing - Payment by results

60 REGISTRO AIFA SUI FARMACI ONCOLOGICI - Cost sharing: sconto sul prezzo (in genere del 50%) per i primi cicli per tutti i pazienti (es: erlotinib come 2-3 linea di terapia nel NSCLC) e/o sul proseguimento delle terapie oltre un determinato numero di cicli (bevacizumab)

61 REGISTRO AIFA SUI FARMACI ONCOLOGICI - Risk sharing: sconto (in genere del 50%) sul prezzo delle confezioni utilizzate per pazienti non responder alla prima rivalutazione - Payment by results: rimborso totale per i trattamenti effettuati per pazienti non responder alla prima rivalutazione

62 Il SSN: soluzioni - Analisi Farmacoeconomiche (HTA) (leggi NICE) - AVERE PIU CORAGGIO - il caso Lucentis - Avastin - imporre prezzi «sostenibili» - non rimborsare «i sogni» ed i «benefici marginali»

63 LE ASSOCIAZIONI DEI PAZIENTI - Ruolo importante nel supporto ai pazienti ma talora rapporti troppo stretti con l industria farmaceutica (alcune vivono grazie all industria) - Acritica difesa del dare tutto a tutti (e quindi anche il non efficace). Suggerito dall industria?

64 LE ASSOCIAZIONI DEI PAZIENTI: soluzioni - indipendenza economica e culturale dall industria farmaceutica