MINI SCHEDA HTA ENZALUTAMIDE (XTANDI )

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1 SERVIZIO FARMACIA DIRETTORE : DOTT.SSA FRANCESCA VENTURINI VIA COMMENDA MILANO TEL: SEGR FAX SERVIZIO.FARMACIA@POLICLINICO.MI.IT MINI SCHEDA HTA ENZALUTAMIDE (XTANDI ) Nome commerciale Principio Attivo Ditta Produttrice ATC Formulazione Dosaggio Categoria Terapeutica Indicazione oggetto di valutazione Classificazione ai fini della rimborsabilità Classificazione ai fini della fornitura Registro AIFA Xtandi Enzaluatmide Astellas Pharma Spa L02BB04 Compresse molli 40mg Antineoplastico, antiandrogeni Xtandi è indicato per il trattamento di soggetti adulti maschi con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione nei quali la patologia è progredita durante o al termine della terapia con docetaxel. Classe di rimborsabilità H Rendicontabile sul File F (tipologia 1) Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow- up e applicare le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell'agenzia, all'indirizzo Farmaco ad uso ospedaliero. Disponibile in farmacia a carico del paziente. Ricetta non ripetibile limitativa. Prescrittori: medici ospedalieri o specialisti di oncologia e urologia. SI Per l eleggibilità il paziente deve avere manifestato progressione di malattia durante o dopo terapia con docetaxel, avere livello di testosterone sierico <50ng/dL, essere stato precedentemente trattato per malattia resistente alla castrazione, avere una buona funzionalità epatica (Child A), non avere problemi ereditari di intolleranza al fruttosio Prezzo unitario offerto* 40mg (112 compresse) 2.696,859 Ulteriori condizioni negoziali E applicato un cost sharing del 30% sulle prime 3 confezioni. *Prezzo comprensivo di sconto del 18% come da condizioni negoziali e dell IVA 10%

2 MOTIVAZIONE DEL RICHIEDENTE E PREVISIONE DI UTILIZZO Il richiedente (prof. Tomirotti) prevede di utilizzare il farmaco secondo stretta indicazione e per un numero di pazienti che potrebbe aggirarsi tra 5 o 10 all anno. Il farmaco potrebbe: andare ad affiancarsi alle terapie esistenti (abiraterone, cabazitaxel) essere usato dopo fallimento di terapia con abiraterone (linee di trattamento diverse) MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA Enzalutamide è un potente inibitore non steroideo del recettore degli androgeni (AR) adattato a svolgere la sua azione in un ambiente di basso testosterone, cosa che avviene, appunto, nel carcinoma prostatico con castrazione. Esso agisce in tre modi distinti: inibisce competitivamente il legame del testosterone ai recettori androgenici, inibisce la traslocazione nucleare dei recettori androgenici; e blocca il legame e l attivazione del DNA tramite i recettori degli androgeni anche in situazione di sovraespressione dei recettori degli androgeni e nelle cellule del cancro della prostata resistenti agli anti-androgeni. L effetto farmacodinamico più evidente è una riduzione di almeno il 50% dei livelli di PSA rispetto al basale. La dose raccomandata è 160 mg di enzalutamide (4 capsule da 40 mg) in singola dose orale giornaliera. Enzalutamide deve essere usato con cautela in pazienti con pregressi episodi convulsivi o altri fattori predisponenti, compresi, ma non limitati a, danni cerebrali sottostanti, ictus, tumori cerebrali primari o metastasi cerebrali, o alcolismo. Il rischio di convulsioni può essere inoltre incrementato in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che abbassano la soglia convulsiva. Enzalutamide è un potente induttore degli enzimi e può portare alla perdita di efficacia di molti medicinali usati comunemente. All inizio del trattamento con enzalutamide deve quindi essere fatta una valutazione dei medicinali somministrati contemporaneamente. (scheda tecnica) MALATTIA E TERAPIE Il tumore della prostata è il tumore più frequentemente diagnosticato nella popolazione maschile, con prevalenza (0,79% nel 2010) in costante aumento nell ultimo decennio. L incidenza è analogamente in crescita (190 casi / maschi / anno), legata non solo all aumento della età anagrafica, ma anche alla crescente diffusione del dosaggio del PSA. La maggior parte delle diagnosi (92%) viene effettuata quando la malattia è ancora confinata alla capsula prostatica o quando ha invaso i soli tessuti circostanti o i linfonodi loco-regionali. Il cancro della prostata è comunque la terza causa di morte per tumore nella popolazione maschile, con andamento sostanzialmente costante negli ultimi anni. Oggi grazie ai trattamenti chirurgici e farmacologici, la sopravvivenza dei pazienti è di circa l 88% a 5 anni dalla diagnosi. Il trattamento ormonale (terapia di deprivazione androgenica = ADT) rappresenta una strategia terapeutica importante nelle varie fasi della malattia, ma vi è la possibilità che si verifichi la progressione allo stato di carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC), che rappresenta la fase avanzata della malattia con una prognosi negativa e una sopravvivenza mediana di 9-18 mesi. Dopo il fallimento della castrazione ormonale, il trattamento prevede il ricorso alla chemioterapia con docetaxel, che rappresenta il trattamento preferenziale nella prima linea. Nella seconda linea, nei pazienti con una buona risposta iniziale al docetaxel, può essere previsto un rechallenge con il farmaco, anche se questa strategia non ha dimostrato benefici in termini di sopravvivenza globale. Secondo le linee guida dell AIOM, dopo progressione da una prima linea con docetaxel, le opzioni terapeutiche in seconda linea per il CRPC raccomandano: Abiraterone (Zytiga - abiraterone acetato): abiraterone interrompe la produzione di testosterone bloccando l enzima CYP17, ed è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione in uomini adulti la cui malattia è progredita durante o dopo un regime 2

3 chemioterapico a base di docetaxel, è anche indicato per il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione in uomini adulti asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica e per i quali la chemioterapia non è ancora indicata clinicamente Cabazitaxel (Yevtana): una seconda generazione di taxano che in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario, trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel Enzalutamide (Xtandi) EFFICACIA L efficacia e la sicurezza di enzalutamide in pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione che avevano ricevuto docetaxel e stavano assumendo un analogo dell ormone rilasciante la gonadotropina (GnRH) o avevano subito un orchiectomia sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, multicentrico di fase 3 (studio AFFIRM). Un totale di 1199 pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere enzalutamide per via orale alla dose di 160 mg una volta al giorno (n=800) o placebo una volta al giorno (n=399). L'analisi ad interim pre-specificata nel protocollo dopo 520 decessi ha evidenziato una superiorità statisticamente significativa della sopravvivenza complessiva (Overall Survival) tra i pazienti trattati con enzalutamide e quelli trattati con placebo. Anche gli endpoints secondari chiave (progressione del PSA, sopravvivenza senza progressione radiografica e tempo d'insorgenza del primo evento a carico dell apparato scheletrico) erano in favore di enzalutamide e si sono rivelati statisticamente significativi. In Tabella 1 sono riassunti i risultati degli endpoints più significativi. Tabella 1: Sintesi dei risultati degli endpoints più significativi dello studio AFFIRM Gruppo di trattamento Farmaco sperimentale (enzalutamide) Controllo (placebo) Confronto trattamento vs controllo numerosità N=800 N=399 Mediana OS* in mesi 18,4 13,6 95% Cl 17,3-ND Mediana progressione di PSA in mesi 95% Cl Mediana R-PFS in mesi 95% Cl Tempo mediano all'insorgenza del primo evento a carico dell apparato scheletrico (95% CI) 8,3 5,8-8,3 8,3 2,8-3,4 16,7 14,6-19,1 3,0 2,9-3,7 2,9 8,2-9,4 13,3 9,9-NR HR=0,63, 95%Cl=0,53-0,75 HR=0,25, 95%Cl=0,20-0,30 HR=0,40, 95%Cl=0,35-0,47 HR=0,69, 95%Cl=0,57-0,84 OS = overall survival (Sopravvivenza globale), PSA= R- PFS = radiographic progression- free servival (sopravvivenza senza progressione radiografica),hr= hazzard ratio Si precisa che sulla base di questi dati lo studio è stato interrotto ed è stato consentito il cross-over dei pazienti dal braccio con placebo a quello con enzalutamide. Anche i dati ottenuti da un analisi descrittiva effettuata su tutti i decessi registrati sulla popolazione ITT hanno confermato i risultati dell analisi ad interim, con 344 decessi su 800 pazienti (43%) nel gruppo enzalutamide e 232 decessi su 399 pazienti (58,1%) nel gruppo placebo (HR 0,62, IC95%: 0,52-0,73; p<0.05). 3

4 L'analisi ha rilevato 216 decessi senza progressione documentata e 645 eventi con progressione documentata, 303 dei quali (47%) erano dovuti a progressione nei tessuti molli, 268 (42%) a progressione di lesioni ossee e 74 (11%) dovuti sia a lesioni dei tessuti molli sia ossee. E stato poi condotto un altro studio, lo studio PREVAIL, di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, placebocontrollato, internazionale, che ha arruolato più di pazienti con cancro prostatico metastatico in progressione di malattia nonostante il trattamento con terapia di deprivazione androgenica e che non avessero ancora ricevuto una chemioterapia. Gli endpoint co-primari dello studio sono stati la sopravvivenza complessiva e la sopravvivenza libera da progressione radiografica. Lo studio è stato disegnato per valutare enzalutamide alla dose orale di 160 mg una volta al giorno verso placebo. L arruolamento previsto è stato completato nel maggio 2012 e l analisi ad interim predefinita è stata condotta dopo 516 eventi (morte del paziente). Di seguito i risultati più significativi ottenuti: il trattamento con enzalutamide ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo, rispetto a placebo, in termini di sopravvivenza complessiva: circa 32,4 mesi rispetto ai 30,2 mesi dei pazienti trattati con placebo. Enzalutamide ha ridotto il rischio di morte del 29% (HR=0.71; p<0.0001), rispetto al placebo. Questo beneficio è stato osservato nonostante l utilizzo significativo di successive terapie (40% nel gruppo enzalutamide e 70% nel gruppo placebo); il trattamento con enzalutamide riduce significativamente il rischio di progressione radiografica o morte dell 81% rispetto al placebo (HR=0.19; p<0.0001); gli uomini trattati con enzalutamide hanno avuto un ritardo di 17 mesi del momento di inizio della chemioterapia, rispetto a quelli trattati con placebo (28.0 mesi verso 10.8 mesi; HR=0.35; p<0.0001); la maggioranza degli uomini (58.8%) con metastasi ai tessuti molli trattati con enzalutamide, rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo, ha avuto una risposta oggettiva (remissione completa o parziale), inclusa la remissione completa nel 19.7% dei pazienti enzalutamide rispetto all 1% dei pazienti placebo. Enzalutamide ha esteso il tempo medio di progressione del PSA, da 2.8 mesi (placebo) a 11.2 mesi (HR=0.169; p<0.0001). SICUREZZA Gli effetti indesiderati più comuni di enzalutamide (che possono riguardate più di 1 persona su 10) sono affaticamento, diarrea, vampate di calore, dolore muscolo-scheletrico, emicrania. Si sono verificate convulsioni in quattro pazienti su Eventi avversi più significativi riportati nello studio AFFIRM: di grado 3: enzalutamide vs placebo = 362/800 (45%) vs 212/399 (53%) di qualsiasi grado di origine cardiaca: enzalutamide vs placebo = 49/800 (6%) vs 30/399 (8%) di grado 3 = 7/800 (1%) vs 8/399 (2%). 4

5 VALUTAZIONE ECONOMICA: COSTO DEL TRATTAMENTO, IMPATTO DI BUDGET In tabella 2 il costo dei trattamenti Tabella 2: Costo trattamenti Principio attivo (specialità) Confezione ENZALUTAMID E (Xtandi) 40mg x112cps CABAZITAXEL* (Jevtana) 60mg/1,5ml fl ABIRATERONE * (Zytiga) 250mg x 120cpr Prezzo confezione (euro)# Dose die Numero confezioni per l intera durata del trattamento Costo terapia/pazi ente (euro)# 2.451,69 160mg 9 ## ,73mg ogni 3 sett 2.744, mg 8 $ Accordi negoziali Cost sharing: -30% sulle prime 3 confezioni Costo terapia/pa zienteresponder (euro) Costo terapia/pazie nte-nonresponder a 4 mesi (euro) // Payment by results a 4 mesi per pazienti non risponder * in PTO # prezzo al netto dell IVA 10% e delle particolari condizioni negoziali ## calcolata sulla base di una mediana del trattamento di 8,3 mesi (come da studio AFFIRM) paziente 65 Kg x165cm, BSA=1,75mq calcolato su 6 cicli (come da studio registrativo) $ considerando un trattamento mediano di 8 mesi (240gg) (come da studio registrativi) & in dipendenza della risposta del singolo paziente al trattamento Nel 2014 presso il nostro ente sono stati trattati con Abiraterone 10 pazienti per un totale di 40 confezioni. Solo 3 pazienti hanno chiuso il trattamento prima di 4 mesi di terapia e 3 sono tuttora in trattamento. Uno solo ha ricevuto prima del trattamento con Abiraterone il trattamento con Cabazitaxel (sospeso dopo due cicli di terapia). La spesa sostenuta nel 2014 per abiraterone (tutta rendicontata in File F, motivo 1) è stata di REPORT DI HTA Il NICE ha raccomandato il trattamento con enzalutamide in pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento chemioterapico a base di docetaxel. Non raccomanda, invece, l utilizzo di enzalutamide in pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento a base di abiraterone (questo poiché non ci sono dati robusti che hanno dimostrato una risposta al trattamento con enzalutamide in termini di riduzione dei livelli di PSA). HAS-FRANCE: Enzalutamide come Abiraterone apportano, nel trattamento del carcinoma della prostata metastatico castrazione resistente e in progressione durante o dopo il trattamento con docetaxel, un miglioramento in termini di beneficio giudicato moderato. 5

6 Enzalutamide costituisce un'alternativa alla terapia con abiraterone acetato in pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione in progressione durante o dopo il trattamento con docetaxel. CONSIDERAZIONI FINALI Sulla base dei risultati di outcome dello studio registrativo, enzalutamide ha riportato un beneficio in termini di OS di circa 5 mesi in confronto a placebo. Non sono presenti confronti diretti con altri trattamenti disponibili (ad es., cabazitaxel, abiraterone) che si possono utilizzare come terapie successive alla chemioterapia con docetaxel. In termini economici il trattamento con enzalutamide risulta essere vantaggioso nel caso di pazienti responder; per pazienti non responder a 4 mesi, in virtù degli accordi negoziali, il trattamento più vantaggioso risulta essere quello con abiraterone acetato. Bibliografia 1. Scheda tecnica Xtandi 2. Howard I, et al, Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemoterapy, NEJM 2012;367: T.M. Beer, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy, N Engl J Med 2014;371: AIOM Linee Guida Neoplasie della prostata, Ed. 2014, Aggiornamento al 28 ottobre Ludwig Boltzman Institute HTA- Austria, DSD: Horizon Scanning in Oncology Nr Avis 20 novembre Mini scheda HTA Xtandi Estav-Centro Toscana Data di redazione: 23/02/2015 Estensore della scheda: Enrica Ciceri Revisione: Francesca Venturini 6