C x = QE x = V u x U x P x

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1 Clearance renale

2 La clearance renale di una sostanza viene ricavata mediante la misura di parametri extrarenali: Concentrazione ematica della sostanza (P x ) Volume urinario/min Concentrazione urinaria della sostanza C x = QE x = V u x U x P x P x

3 Clearance renale La clearance renale di una sostanza è il volume ipotetico di plasma che viene completamente depurato da quella sostanza nell unità di tempo. Rappresenta, quindi, il volume di plasma che conteneva la quantità di sostanza che viene escreta dal rene in un minuto

4 Misura della Velocità di Filtrazione Glomerulare (VFG)

5 Creatininemia clearance della creatinina come misura della funzionalità renale Valori di creatininemia possono rientrare nell intervallo di normalità anche per valori di VFG al di sotto della norma

6 Nel caso in cui il rene riesca a depurare completamente il plasma dalla sostanza X (Qv=0), in quanto liberamente filtrata ed anche secreta a livello tubulare, la clearance renale di questa sostanza sarà pari al FPR Perché?. e Q AX =FPR x P X Q A =Q E

7 Clearance del PAI L acido paraminoippurico (PAI, PM 194D) viene liberamente filtrato e viene secreto nel lume tubulare. Il sangue che lascia il rene è completamente depurato dal PAI. Pertanto, la sua clearance è una misura del FPR per difetto del 15% circa, perché parte del sangue irrora la massa renale non funzionante, come ad esempio la pelvi

8 Clearance del glucosio

9 Clearance dell urea

10 Clearance della penicillina

11 Funzioni tubulari

12 Trasporto transepiteliale Lungo tutto il suo decorso la parete del tubulo renale ha lo spessore di una singola cellula ed è in stretta prossimità di un capillare peritubulare predominante Trasporto passivo secondo gradiente elettrochimico transepiteliale Solvent drag La sostanza si sposta contro gradiente transepiteliale dal lume al sangue per via paracellulare trascinata dall acqua che si muove passivamente grazie al gradiente osmotico

13 Il trasporto paracellulare passivo di ioni è permesso da differenze di potenziale transepiteliale Il riassorbimento di anioni è associaio a potenziali transepiteliali negativi sul versante luminale; quello di cationi a potenziali tranepiteliali positivi

14 Tubulo prossimale, riassorbimento obbligatorio del 70% circa del carico filtrato di acqua e NaCl; riassorbimento del 100% del carico filtrato di glucosio, aa, proteine Tratto discendente sottile dell ansa di Henle, permeabile ad acqua e urea Tratto ascendente sottile dell ansa di Henle, riassorbimento passivo di NaCl Tratto ascendente spesso dell ansa di Henle, riassorbimento attivo di Na, K e Cl, impermeabilità all acqua Tubulo contorto distale e dotto collettore, regolazione ormonale del riassorbimento di acqua e Na

15 Principali meccanismi di riassorbimento nel tubulo prossimale NHE3 NHE3 NBC1 AE2 Nella prima parte del tubulo prossimale, il riassorbimento del sodio è disgiunto da quello del Cl - e genera un potenziale transepiteliale negativo A circa un quarto della lunghezza del tubulo prossimale aumenta la permeabilità della via paracellulare al cloro NHE3, Na/H exchanger 3 NBC1, Na/Bicarbonate Cotransporter 1 AE2, Anion exchanger 2

16 Trasporto limitato da Tm (Trasporto massimo) Poiché esiste un numero limitato di trasportatori, esiste un limite massimo alla quantità di glucosio che può essere trasportata nell unità di tempo La massima velocità di trasporto è il Tm, che viene raggiunta quando tutti i trasportatori sono saturati

17 Bassa affinità Alta capacità Alta affinità Bassa capacità

18 Il riassorbimento del glucosio è limitato da Tm

19 Soglia renale per il glucosio T m =375mg/min VFG =125ml/min Soglia teorica = 375/125= 300mg/min Teoria morfologica Teoria cinetica Nonostante l alta affinità del glucosio per il trasportatore, quando ci si avvicina al valore di Tm, qualche molecola di glucosio libera e qualche carrier libero sfuggono al legame e quindi il glucosio non viene riassorbito.

20 Ansa di Henle Regolazione dell osmolarità

21 Regolazione dell osmolarità scorie metaboliche (soprattutto urea derivata dal catabolismo proteico) U osm >P osm In condizioni medio-normali il rene compie un lavoro osmotico di concentrazione Se U osm <P osm Il rene compie un lavoro osmotico di diluizione Range di osmolarità urinaria: mosm/l

22 Gradiente osmotico della midollare

23 Riassorbimento dell acqua nel tubulo distale e dotto collettore +ADH

24 Caratteristiche di permeabilità e sistemi di trasporto dell ansa di Henle Il tratto discendente dell ansa di Henle è permeabile all H 2 Oe all urea, impermeabile ai soluti e non dispone di meccanismi di trasporto attivo per i soluti Tratto ascendente sottile dell ansa di Henle è impermeabile all H 2 O ma permeabile ai Sali Tratto ascendente spesso dell ansa di Henle è impermeabile all H 2 O e dispone di un sistema di trasporto attivo per Na, K, Cl Il Cl- è spinto verso l interstizio dalla progressiva diminuzione dell osmolarità interstiziale mano a mano che il liquido tubulare risale lungo la midollare ROMK, Renal Outer Medulla K+ Channel ClCKb e Ka si assemblano con una proteina regolatrice, la Barttina

25 Gradiente osmotico verticale = 900mosm/L Il gradiente osmotico della midollare è generato attraverso un meccanismo di moltiplicazione in controcorrente Effetto osmotico singolo Gradiente osmotico trasversale massimo = 200mosm/L Il meccanismo di moltiplicazione in controcorrente moltiplica il gradiente trasversale generato da ciascun tratto della branca ascendente (effetto osmotico singolo) in un gradiente osmotico di 900 mosmol/l lungo l asse cortico-midollare

26 Rappresentazione schematica di come si stabilirebbe il gradiente osmotico a partire da una condizione isosmotica lasciando fluire il liquido tubulare in modo intermittente Tappa 1: effetto singolo crea un gradiente orizzontale di 200mOsm/L ed il liquido interstiziale entra in equilibrio osmotico col tratto discendente permeabile all H2O Tappa 2: il liquido avanza e ciò comporta una riduzione dell osmolarità nella parte superiore della branca discendente ed un aumento dell osmolarità nella parte inferiore della branca ascendente Tappa 3: i meccanismi di trasporto attivo entrano di nuovo in funzione ai livelli in cui i gradienti orizzontali sono inferiori al limite massimo di 200mosmol/L Il ciclo si ripete più volte fino alla creazione di un gradiente corticomidollare di 900mosmol/L

27 Ricircolo dell urea nella midollare interna: contributo all iperosmolarità della midollare (40-60% quando il rene forma urina alla massima concentrazione) via paracellulare e solvent drag UT-A2 Diffusione facilitata tramite i trasportatori dell urea (UT) UT-A1 UT-A3 I valori numerici indicano mosm/l di urea /50% ADH L escrezione di urea è mantenuta adeguata al carico filtrato Se aumenta il carico filtrato di urea, più urea raggiungerà la branca ascendente, meno urea passerà dall interstizio alla branca ascendente, riducendo la quota di urea riassorbita a livello del DC con conseguente aumento dell escrezione urinaria

28 I vasa recta come scambiatori controcorrente Situazione ipotetica Situazione reale H 2 O NaCl

29 Anatomia e connessioni nervose dell ipotalamo (sede di produzione dell ADH) e dell ipofisi posteriore (luogo di rilascio dell ADH) nonapeptide

30 Fattori in grado di indurre il rilascio di vasopressina (o ADH, ormone antidiuretico) Iperosmolarità Osmocettori ipotalamici e del tratto digerente Ipovolemia Recettori cardiopolmonari (variazione di volume) Riduzione della pressione Barocettori che rilevano la pressione sanguigna e rilascio di Angiotensina II

31 Meccanismo d azione dell ADH (o vasopressina) Recettori per la vasopressina V2 V2 (Gs camp) V 1A e V 1B IP 3 Ca ++

32 Il lavoro osmotico svolto dal rene è espresso dal confronto tra l osmolarità delle urine e quella del plasma Volume minimo urinario Volume massimo urinario

33 La clearance osmolare La clearance osmolare non evidenzia se il rene compie un lavoro di concentrazione o di diluizione

34 La clearance dell acqua libera C H2O = V u Q EOsm /P osm C H2O = V u (V u x U osm ) /P osm

35 Peso specifico ed osmolarità Molecole di grandi dimensioni Valori normali: 1,002-1, 028g/ml

36 Diuresi pressoria Aumento Pa Piccolo aumento di VGF aumento del Vu Aumento di Pa Ridotta formazione di Angiotensina II riduzione del riassorbimento di Na + e H 2 O aumento del Vu I vasa recta non sono soggetti ad autoregolazione Aumento di Pa comporta un aumento del flusso e parziale dispersione del gradiente osmotico della midollare Aumento di Pa aumento della pressione idrostatica dei capillari peritubulari aumento della pressione idrostatica interstiziale renale (midollare, vasa recta che non sono soggetti ad autoregolazione) passaggio per via retrograda di NaCl e H 2 O dall interstizio verso il tubulo aumento del Vu

37 Diuresi osmotica implica un aumento sia dell escrezione di H 2 O che di soluti causata da un eccesso di soluto non riassorbito nel liquido tubulare Diuresi acquosa è un aumento dell escrezione urinaria di H 2 O accompagnato da un aumento modesto o nullo dell escrezione di soluti. Normalmente è una compensazione dell ingestione di H 2 O Diuresi alcolica aumento della diuresi dovuta all inibizione del rilascio di ADH indotto dall alcol disidratazione