LE TALASSEMIE: Clinica e terapia

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1 II CAPITOLO LE TALASSEMIE: Clinica e terapia Introduzione Le Talassemie sono un gruppo eterogeneo di disordini genetici in cui la produzione di emoglobina normale è soppressa, in parte o completamente, a causa di un difetto di sintesi di una o più catene polipeptidiche che formano l emoglobina umana adulta normale. Il risultato è un diminuito contenuto di Hb nei globuli rossi ed una grave anemia. A seconda del gene interessato, il difetto è indicato come α-talassemia o β-talassemia. Si tratta di malattie a trasmissione autosomica recessiva: autosomica perché il gene che ne è responsabile si trova in uno dei cromosomi non sessuali; recessiva perché si manifesta soltanto se il gene difettoso è presente in entrambi i cromosomi della coppia di omologhi, ovvero se viene ereditato sia dal padre che dalla madre. La forma più diffusa non solo in Italia e nel Bacino del Mediterraneo, ma anche in Medio-Oriente, nelle aree Trans-Caucasiche, in India e nell Estremo Oriente, è la β-talassemia, o Anemia Mediterranea provocata da un alterazione delle catene globiniche di tipo beta. Queste catene proteiche sono regolate da due geni che si trovano in due cromosomi omologhi, una di origine paterna e uno di origine materna. Se un individuo possiede un solo gene difettoso si parla di forma eterozigote e il soggetto è un portatore sano. La condizione eterozigote (o portatore sano) viene chiamata β-talassemia minor ed è raramente associata a manifestazioni cliniche di rilievo. La maggior parte delle persone con β- talassemia minor non sa neanche di avere tale difetto. Il livello emoglobinico è del 15% circa inferiore ai valori normali; i globuli rossi possono essere irregolari nella forma e nel numero. Circa un quinto dei portatori presenta un modesto ingrossamento della milza. Se invece un individuo possiede entrambi i geni difettosi siamo di fronte ad una forma omozigote che viene chiamata β-talassemia Major o 13

2 Morbo di Cooley. Il Morbo di Cooley è una forma di anemia estremamente grave. La malattia si evidenzia già pochi mesi dopo la nascita: i globuli rossi appaiono più piccoli, di colore pallido, in numero ridotto e con una minore durata di vita. I globuli rossi del talassemico hanno un contenuto di emoglobina fortemente alterato sia quantitativamente che qualitativamente. Questo provoca un aumentata distruzione di essi da parte della milza con conseguente splenomegalia. Il midollo osseo non riesce a produrre globuli rossi in quantità sufficiente pur svolgendo una mole di lavoro superiore alla norma. Il paziente è costretto a periodiche trasfusioni di sangue per tutta la vita. Le trasfusioni, però, comportano inevitabilmente un eccessivo apporto di ferro, il quale finisce per accumularsi in organi importanti come il cuore, le ghiandole endocrine e il fegato, compromettendone le funzioni. L unico modo per evitare questo dannoso accumulo di ferro è quello di effettuare una corretta terapia ferrochelante. L eccessiva attività del midollo provoca la sua espansione che finisce col causare alterazioni scheletriche. Inoltre si osserva un ridotto accrescimento, una pubertà ritardata e altre complicanze. Oggi fortunatamente, grazie ad una corretta terapia queste caratteristiche e molte complicanze si riscontrano sempre più raramente. 2.1 Quadro clinico della b-talassemia major Non è possibile riconoscere alla nascita un quadro clinico particolare in bambini affetti da Talassemia major. In quel primo periodo di vita, infatti, non sono ancora presenti i segni della malattia ossia la ridotta crescita ossea, il pallore e la splenomegalia, poiché compaiono dal secondo mese fino al termine del secondo anno di vita. Se, come nel passato, non viene precocemente iniziata una regolare terapia trasfusionale, si verifica un ulteriore accentuazione del pallore, l epatosplenomegalia diviene sempre più marcata con conseguente aumento del volume addominale, le alterazioni della facies assumono il caratteristico aspetto pseudomongoloide od orientaleggiante. 14

3 A carico dell apparato cardiovascolare, si nota la dilatazione dell area cardiaca, secondaria sia all anemizzazione che all aumento del volume circolante dovuto all espansione del tessuto eritropoietico e alla splenomegalia. L accrescimento staturo-ponderale procede normalmente nei primi anni di vita, in seguito si verifica una deflessione dovuta all anemia. Il miglioramento dell accrescimento, che si osserva dopo la splenectomia, non è dovuto tanto all asportazione della milza di per se stessa, quanto all innalzamento del tasso di emoglobina e, quindi, ad un miglioramento dell ossigenazione tissutale. L esame radiologico mette in evidenza alterazioni tipiche della Talassemia major, a carico delle ossa lunghe, delle vertebre e del bacino, e delle estremità vertebrali delle costole. Queste lesioni si associano ad una maggiore fragilità ossea e ad un rischio elevato di fratture patologiche. Nei soggetti che hanno forme di Talassemia major compatibili con una relativamente lunga sopravvivenza, la cute assume un colorito bronzino, in risposta al sovraccarico marziale. Due tappe terapeutiche fondamentali hanno modificato il quadro clinico della malattia e aumentato la vita media e la sopravvivenza dei pazienti: 1) i regimi trasfusionali ad alti livelli di Hb, adottati alla fine degli anni 60; 2) il trattamento chelante praticato per via sottocutanea lenta, disponibile a partire dal I regimi trasfusionali ad alto livello di Hb hanno determinato la scomparsa delle lesioni e, quindi, dei segni dovuti alla ridotta ossigenazione tissutale, all eritropoiesi inefficace ed all espansione del tessuto eritropoietico: il ridotto accrescimento e la cardiopatia dilatativa, la splenomegalia e l ipersplenismo, le alterazioni ossee e le conseguenti anomalie facciali. La terapia chelante per via sottocutanea ha permesso un miglior controllo del sovraccarico marziale, prevenendo o riducendo la frequenza e la 15

4 gravità di numerose complicanze e, contemporaneamente, ha favorito la comparsa di patologie dovute alla tossicità da desferrioxamina, in particolare il ridotto accrescimento del tronco, le lesioni ossee e l ipoacusia neurosensoriale. Un altro gruppo di eventi ha modificato il decorso della Talassemia major: l identificazione dei principali virus responsabili dell epatite e dell HIV, trasmessi con la trasfusione; la conseguente possibilità di riconoscere ed escludere i donatori infettanti e di preparare il vaccino contro il virus dell epatite B. Poiché la terapia trasfusionale ad alti regimi e quella chelante per via sottocutanea sono state introdotte già da diversi anni e i progressi relativi alle epatiti trasmesse con le trasfusioni sono stati conseguiti negli ultimi anni, la popolazione dei pazienti con Talassemia major è attualmente costituita da tre gruppi che si differenziano tra loro per la qualità delle cure ricevute. Il primo di essi, formato dai soggetti più anziani, è caratterizzato dalla presenza dei segni più o meno accentuati della Talassemia major; il secondo gruppo, costituito dai soggetti più giovani, è caratterizzato dall assenza o dalla riduzione più o meno completa dei segni clinici della Talassemia major e dall eventuale presenza dei segni clinici e di laboratorio delle complicanze della terapia chelante e trasfusionale. Il terzo gruppo è costituito dai giovanissimi che, oltre ad aver beneficiato di un idoneo trattamento terapeutico e chelante, e non presentano né i segni propri della Talassemia major, né le complicanze. 2.2 La terapia trasfusionale nella b-talassemia major La trasfusione di sangue rappresenta il cardinale principale del trattamento nella Talassemia major. L obiettivo della terapia trasfusionale è quello di correggere l anemia e, quindi, sopprimere l intensa attività eritropoietica del midollo osseo. 16

5 Il problema più discusso nel definire il protocollo della terapia trasfusionale, ancora oggi, è la determinazione di un ottimale regime che richieda il minimo consumo di sangue senza compromettere, nello stesso tempo, nessuna delle funzioni vitali dell individuo (accrescimento, funzionalità degli organi, vita di relazione, ecc ). Un adeguata quantità ed un alta qualità del sangue, trasfuso in modo appropriato, sono i concetti chiave nel protocollo della somministrazione routinaria di sangue ai pazienti con Talassemia. I maggiori traguardi sono: il mantenimento della vitalità e della funzione dei globuli rossi durante la conservazione, per assicurare un trasporto sufficiente di ossigeno; l uso di eritrociti da donatore con un normale recupero ed emivita nel ricevente; raggiungimento di un livello appropriato di emoglobina; evitare reazioni avverse, inclusa la trasmissione di agenti infettivi. Il trattamento raccomandato per la Talassemia major comprende regolari trasfusioni di sangue, con intervalli da due a cinque settimane, per mantenere il livello di emoglobina pretrasfusionale al di sopra di 9-10,5 g/dl. Questo regime trasfusionale permette una crescita normale, assicura un attività fisica normale, sopprime adeguatamente l attività del midollo osseo e riduce l accumulo trasfusionale di ferro. Mentre intervalli più piccoli tra le trasfusioni possono ridurre la richiesta globale di sangue, la scelta degli intervalli deve tener conto degli impegni del paziente come ad esempio il lavoro e la scuola. 2.3 La terapia chelante Il principale obiettivo della terapia chelante è mantenere il ferro corporeo entro livelli di sicurezza. Sfortunatamente questo è molto difficile da ottenere perché solo una piccola frazione del ferro corporeo è disponibile per essere chelato giornalmente. Ciò significa che quando un ferrochelante viene somministrato soltanto una piccola quota del farmaco lega il ferro prima di 17

6 essere escreto o metabolizzato. Quindi se un paziente presenta già un sovraccarico di ferro, anche instaurando un trattamento chelante intensivo, possono essere necessari mesi o anni per raggiungere i livelli ideali di ferro corporeo. Se si incrementa la quantità di chelante somministrato per accelerare la rimozione del ferro si rischia di aumentare gli effetti tossici perché viene chelato anche il ferro necessario per il normale metabolismo tissutale. Quindi mentre il lento processo di diminuzione del ferro tissutale a livelli di sicurezza può diventare raggiungibile, un secondo obiettivo è di rendere il ferro il più sicuro possibile, legando il pool di ferro tossico responsabile del danno tissutale. La deferossamina è attualmente il chelante più sperimentato nell uomo. Il suo principale svantaggio però è l elevato costo e la modalità di somministrazione per via parenterale. Infatti il metodo standard raccomandato è l infusione sottocutanea lenta per 8-12 ore per una minimo di sei notti a settimana. La dose dovrebbe essere regolata in base all entità del sovraccarico di ferro e all età del paziente. Poiché l uso regolare della deferossamina è importante per un buon risultato terapeutico, bisognerebbe aiutare ogni paziente a trovare la modalità di somministrazione migliore e più conveniente per infondere il farmaco. E chiaro che la compliance alla terapia chelante determinerà la prognosi. Tuttavia il trattamento con la deferossamina è fastidioso, richiede molto tempo e può essere doloroso. E particolarmente importante il supporto delle famiglie e del personale del Centro. La compliance richiede un sostegno ed una buona relazione tra i medici, il paziente e i genitori. Un dialogo continuo e il supporto psicologico sono la chiave per ottimizzare la riuscita della terapia chelante. I motivi per una scarsa aderenza alla terapia sono vari: può essere dovuta ai genitori che in qualche caso non sanno imporre il giornaliero impegno della terapia chelante ai loro ragazzi; in altri 18

7 casi la compliance diventa un problema quando il bambino raggiunge l adolescenza. Il deferiprone è invece un farmaco ferrochelante attivo per via orale registrato in Europa recentemente, con prescrizione e dispensazione esclusivamente ospedaliera. La somministrazione orale costituisce per il paziente un grande vantaggio rispetto al chelante parenterale comportando un miglioramento della qualità di vita per i pazienti che passano da una situazione in cui devono tutte le sere bucare la pancia, ad una situazione in cui devono semplicemente assumere alcune pastiglie al giorno. L efficacia del deferiprone è mediamente inferiore a quella della deferossamina, ma la migliore compliance può compensare tale differenza. 2.4 Il trapianto di midollo osseo Il trapianto di midollo osseo è stato utilizzato in maniera sempre più crescente per la cura delle Emoglobinopatie. Essendo la talassemia una malattia geneticamente determinata in cui il difetto si esprime a livello delle cellule staminali eritroidi del midollo, è possibile, mediante chemioterapia sovramassimale, distruggere il midollo malato del paziente e sostituirlo con un midollo sano, in grado cioè di produrre una emoglobina qualitativamente normale. La possibilità di eseguire il trapianto di midollo osseo è però limitata dalla disponibilità di un donatore HLA-compatibile familiare. C è una possibilità su quattro che un dato fratello sia HLA-identico, con una probabilità per un paziente talassemico di avere un donatore compatibile variabile in rapporto al numero dei componenti della famiglia. Poiché la maggior parte dei pazienti talassemici non ha un fratello compatibile, si sta cercando di utilizzare donatori non familiari ma compatibili. Sfortunatamente, le complicanze legate al trapianto usando donatori non familiari sono generalmente molto più alte di quelle riscontrate nei casi di trapianto con fratelli compatibili. 19

8 La persistenza di cellule emopoietiche residue dell ospite, generalmente definita chimerismo misto, avviene frequentemente dopo un trapianto di midollo osseo nella β-talassemia. La presenza di chimerismo misto in un paziente trapiantato rappresenta un fattore di rischio per il fallimento dell innesto. Dopo il trapianto è particolarmente importante il follow-up clinico. E di particolare importanza inoltre il follow-up a lungo termine per il controllo e il monitoraggio della patologia multiorgano (sovraccarico di ferro, sviluppo puberale, crescita, deficit endocrini) che sono correlati alla malattia primaria. Alcuni studi hanno dimostrato che il sovraccarico di ferro, l epatite cronica, la funzionalità cardiaca e i deficit endocrini possono essere più facilmente curati dopo il trapianto tanto che alcune volte si ha la guarigione degli organi danneggiati. 20