Regolazione Ormonale del Metabolismo del Calcio e del Fosfato. Carbone et al. Cap.25 o Berne & Levy cap. 44

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Giulio Massari
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1 Regolazione Ormonale del Metabolismo del Calcio e del Fosfato Carbone et al. Cap.25 o Berne & Levy cap. 44

2 Il calcio è un elemento fondamentale nell organismo a livello intracellulare 2 messaggero 5x10-8 3x10-7 M (50-300nM) Picchi di 1-5 μm Lega proteine ad elevata affinità (bassa K D ) A livello extracellulare 2.5x10-3 M (2.5mM) Di cui il 50% in forma ionizzata libera 1,2x10-3 M Il 10% legato a citrato, carbonato etc.[x] il 40% legato a proteine con legame a bassa affinità (alta K D ) Albumina soprattutto

3 Dai livelli extracellulari dipendono direttamente funzioni fondamentali come Adesione tra cellule FORMAZIONE degli EPITELI Coagulazione ed emostasi Calcificazione ossea e sviluppo scheletrico Ca 2+

FORMAZIONE degli EPITELI Coagulazione ed emostasi

Alterazioni della calcemia compromettono la trasmissione neuromuscolare e sono incompatibili con la vita IPERCALCEMIA 2.15-2.65 mm 4.2 mm 3 3.7 mm 2.

4 Alterazioni della calcemia compromettono la trasmissione neuromuscolare e sono incompatibili con la vita IPERCALCEMIA mm 4.2 mm mm 2.3 mm Precipitazione del fosfato di calcio (morte) Depressione del SN Torpidità dei riflessi Intervallo QT abbreviato Diminuzione della contrattilità gastrointestinale con stipsi ed inappetenza Calcemia normale IPOCALCEMIA 1.5 mm 1 mm Intorpidimento Parestesie (formicolii) Tetania delle mani e dei piedi Convulsioni occasionali Tetania generalizzata, spasmo dei muscoli laringei e morte

3 mm Precipitazione del fosfato di calcio (morte) Depressione del SN Torpidità dei riflessi Intervallo QT abbreviato Diminuzione

5 Glu Asp Le proteine legano gli ioni Ca 2+ chelandoli attraverso i gruppi carbossilici dissociati di Asp e Glu. Quindi la quantità di Ca2+ che una proteina può legare dipende da a) Numero di residui di Asp e Glu b) ph A ph minori i residui saranno indissociati e quindi non legheranno Ca2+ A ph più elevati, prevarranno le forme dissociate e ci sarà maggior legame con il Ca2+

Quindi la quantità di Ca2+ che una proteina può legare dipende da a) Numero di residui di Asp

6 Metabolismo quotidiano del calcio in un adulto Dieta 1000 mg 35% assorbimento Secrezione 150mg 350mg Fluidi extracellulari 500mg Rimodellamento osseo 500mg Escrezione fecale 800mg Escrezione urinaria 200mg

350mg Fluidi extracellulari 500mg Rimodellamento

7 Metabolismo quotidiano del fosforo in un adulto Il fosforo presente nell organismo è in prevalenza come ortofosfato (HPO 4 2- ). E il sistema tampone intracellulare. Il fosforo organico è rappresentato dai metaboliti fosforilati, dalle fosfoproteine, fosfolipidi di membrana, acidi nucleici, nucleotidi. Il fosfato viene assorbito a livello duodenale. I livelli plasmatici sono soggetti a ritmo circadiano con i valori più bassi intorno alle 8-11 del mattino.

Il fosforo organico è rappresentato dai metaboliti fosforilati, dalle fosfoproteine, fosfolipidi di membrana,

8 L apparato scheletrico rappresenta circa il 20% della massa corporea. Contiene, in un soggetto adulto,circa 1 kg (1000 g) di calcio sotto forma di cristalli di idrossiapatite [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ]. Contiene il 99% del calcio presente nell organismo. Il rimanente 1% è in soluzione nei liquidi corporei

cristalli di idrossiapatite [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ].

9 GENESI e accrescimento dell OSSO Vita prenatale, infanzia e pubertà

10 Il tessuto osseo costituisce il principale deposito dinamico di calcio e fosfato Nell adulto l osso è soggetto a continuo rimodellamento osseo che produce integrità dello scheletro e variazioni nella forma dell osso. Il rimodellamento consiste nella rimozione e nel ricambio delle strutture scheletriche già presenti. Il fenomeno del rimodellamento inizia prima della nascita e prosegue fino alla morte. L'osso vecchio viene costantemente sostituito ad una velocità di circa 1 micron al giorno. Nell adulto, 1/5 dello scheletro viene demolito e ricostruito in un anno Il turnover dell'osso è di grande importanza perché consente all'osso di venire rimodellato in accordo alle sollecitazioni meccaniche a cui è sottoposto; quando queste sollecitazioni cambiano, si modifica anche l'architettura dell'osso. Le trabecole nella parte spugnosa di un osso, per esempio il femore, si sviluppano in modo tale da occupare una posizione ideale per opporre resistenza alle forze a cui sono assoggettate. Se le forze si modificano, si modifica anche la posizione occupata dalle trabecole. L elevata superficie dell osso spugnoso (trabecolare) lo rende sede privilegiata delle unità di rimodellamento

Il fenomeno del rimodellamento inizia prima della nascita e prosegue fino alla morte. L'osso vecchio viene costantemente sostituito ad una velocità di circa 1 micron al giorno.

11 DINAMICA DI UN UNITÀ DI RIMODELLAMENTO 1.Gli osteoclasti erodono cavità di riassorbimento nell'osso. Si liberano Ca 2+ e PO 4 3- nel plasma 2. Queste cavità si ingrandiscono e confluiscono formando lunghi cilindri nei quali decorrono vasi capillari. 3. L'attività degli osteoclasti si arresta e alcuni osteoblasti penetrano nei cilindri in cui producono lamelle concentriche di osso provvisto di fibre sottili. Vengono utilizzati Ca 2+ e PO 4 3- sottratti al plasma. 4. Quando la deposizione è completata l'attività degli osteoblasti si arresta.

Queste cavità si ingrandiscono e confluiscono formando lunghi cilindri nei quali decorrono vasi capillari. 3.

12 PO 4 3- Rimodellamento osseo Ca mg 500mg 250 mg Fluidi extracellulari 500mg [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ] [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ] L'osso vecchio viene costantemente sostituito ad una velocità di circa 1 micron al giorno. Nell adulto, 1/5 dello scheletro viene demolito e ricostruito in un anno

L'osso vecchio viene costantemente sostituito ad una velocità di circa 1

13 ORMONI che regolano il Metabolismo del Calcio e del Fosforo Vitamina D Lipide steroideo Sintetizzato dall organismo Assunto con la dieta IPERCALCEMIZZANTE Ormone Paratiroideo Proteina Secreta dalle ghiandole paratiroidi IPERCALCEMIZZANTE Calcitonina Proteina Secreta dalle cellule C della tiroide IPOCALCEMIZZANTE

Ormone Paratiroideo Proteina Secreta dalle ghiandole paratiroidi

14 Metabolismo quotidiano del calcio in un adulto Dieta 1000 mg 35% assorbimento Secrezione 150mg 350mg Fluidi extracellulari 500mg Rimodellamento osseo 500mg Escrezione fecale 800mg Escrezione urinaria 200mg

15 Vitamina D 1-25 diidrossicolecalciferolo Calcitriolo Colesterolo endogeno ossidazione Lipide steroideo Sintetizzato dall organismo Assunto con la dieta IPERCALCEMIZZANTE

cute dieta calore 25 α- idrossilasi fegato rene 1 α- idrossilasi 1-25 diidrossicolecalciferolo La vitamina D è un ormone Viene sintetizzata dall organismo, trasportata

16 cute dieta calore 25 α- idrossilasi fegato rene 1 α- idrossilasi 1-25 diidrossicolecalciferolo La vitamina D è un ormone Viene sintetizzata dall organismo, trasportata nel sangue, agisce su cellule bersaglio. La vitamina D è una vitamina Se la sua sintesi è carente deve essere introdotta con la dieta per prevenire manifestazioni patologiche

trasportata nel sangue, agisce su cellule bersaglio.

17 Regolazione della concentrazione ematica di 1,25 (OH) 2 D 3 24α (poco attiva)

18 Il recettore della vitamina D è presente in 30 tipi cellulari differenti I recettori legano diverse forme di colecalciferolo. L affinità per il 1,25-D3 è circa 1000 volte maggiore di quella della 25-D3 I complessi D3-recettori si legano al DNA e attivano o sopprimono l espressione genica Principali bersagli della 1,25 (OH) 2 D 3 Intestino: aumenta l assorbimento del calcio e del fosforo aumentando l espressione genica delle proteine di trasporto. Aumentano la CALCEMIA e la FOSFATEMIA Ossa: in associazione con il Paratormone stimola il riassorbimento osseo e l attività degli osteoclasti Rene: aumenta il riassorbimento del fosforo e del calcio. Aumentano la CALCEMIA e la FOSFATEMIA Aumentato assorbimento Riassorbimento osseo Diminuita escrezione EFFETTO IPERCALCEMIZZANTE

(OH) 2 D 3 Intestino: aumenta l assorbimento del calcio e del fosforo aumentando l espressione genica delle proteine di trasporto.

19 Se alla mancanza di una sintesi endogena si aggiunge una mancanza di apporto esogeno (insufficiente apporto alimentare o diminuito assorbimento) compare la carenza Rachitismo (infantile) e Osteomalacìa (adulto) Insufficiente mineralizzazione del tessuto osseo e della matrice cartilaginea di neoformazione -incurvamento -gambe arcuate -malformazioni delle articolazioni o delle ossa -fratture -lento sviluppo dei denti -debolezza muscolare Osteoporosi Demineralizzazione delle ossa già formate fragilità ossea con tendenza alla rottura forti dolori a livello osseo deformità ossea

di neoformazione -incurvamento -gambe arcuate -malformazioni delle articolazioni o delle ossa -fratture -lento sviluppo dei denti -debolezza

IPERCALCEMIZZANTE La secrezione di PTH è inversamente

20 Ormone Paratiroideo Paratormone ParaThyroid Hormone PTH Proteina Secreta dalle ghiandole paratiroidi IPERCALCEMIZZANTE La secrezione di PTH è inversamente proporzionale alla calcemia e direttamente proporzionale alla fosfatemia

Principali organi bersaglio: Rene Osso PKA Cam CamK RENE - Aumenta l attivita della ( 1- α idrossilasi) Regolazione della concentrazione ematica di 1,25

21 Principali organi bersaglio: Rene Osso PKA Cam CamK RENE - Aumenta l attivita della ( 1- α idrossilasi) Regolazione della concentrazione ematica di 1,25 (OH) 2 D 3 24 α Aumenta la disponibilità di 1,25 (OH) 2 D 3 e quindi i suoi effetti (poco attiva) Aumenta l assorbimento intestinale di Ca 2+ e di PO 4 3-

22 Il PTH interagisce con un recettore di membrana, presente nel rene e nel tessuto osseo Ossa - Attivando gli osteoclasti, aumenta il riassorbimento di calcio e PO 4 3- dall osso ai liquidi extracellulari Aumentano calcemia e fosfatemia Rene - Aumenta il riassorbimento del calcio a livello del tubulo distale - Riduce il riassorbimento tubulare del PO 4 3- facilitandone così l eliminazione Aumenta la calcemia Diminuisce la fosfatemia Grazie all azione su 1,25 (OH) 2 D 3 Aumenta l assorbimento intestinale di Ca 2+ e di PO 4 3-

23 CALCITONINA E una piccola proteina prodotta dalle cellule parafollicolari (C) della tiroide Il principale effetto biologico della CT è quello di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. Nel rene stimola la secrezione urinaria di Ca 2+ ed inibisce il suo riassorbimento a livello dei tubuli distali Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto; infatti l assenza di CT (tiroidectomia) o l eccesso non hanno effetti evidenti sulla calcemia o sull osso

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