DIFFERENZIAMENTO E COMUNICAZIONE TRA CELLULE - LE CELLULE STAMINALI.

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1 DIFFERENZIAMENTO E COMUNICAZIONE TRA CELLULE - LE CELLULE STAMINALI

2 sito dell NIH sulle cellule staminali in genere sito completo su sviluppo embrionale, differenziamento tissutale e regolazione dell accrescimento sito sul controllo genico del differenziamento /DB_Ch09/DBNDiff.html

3 Cosa è il differenziamento? Con questo termine si intende il processo che porta una cellula a un fenotipo maturo e funzionale, ossia che la porta a svolgere le sue funzioni specifiche, che di norma sono dipendenti dall acquisizione di una specifica morfologia e localizzazione corporea.

4 Come differenziano le cellule? (1) L acquisizione del differenziamento è di norma un processo a più passaggi, che porta a un progressivo restringimento delle potenzialità differenziative di una cellula pluripotente (ossia con molteplici potenzialità differenziative) Di norma tale processo è accompagnato da una progressiva perdita di potenziale moltiplicativo Il differenziamento è un processo di norma irreversibile, anche se vi sono eccezioni *

5 * eccezioni -1 le cellule cancerose spesso fanno un passo indietro, nel senso che perdono alcuni aspetti terminali del differenziamento, divenendo morfologicamente poco riconoscibili e perdendo funzionalità, mentre acquisiscono nuovamente capacità illimitate di proliferazione Una cellula di un tumore mammario Cellule normali della ghiandola mammaria

6 * eccezioni -2 La clonazione riproduttiva delle pecora Dolly (e, in seguito, di altri mammiferi) è stato eseguito sostituendo il nucleo di una cellula somatica differenziata (una cellula mammaria) al posto del nucleo di una cellula uovo matura. Se si fanno fondere globuli rossi di pollo (nuclei presenti ma inattivi) con cellule umane cancerose, le cellule ibride cominciano ad esprimere proteine di pollo precedentemente non espresse Questi esperimenti dimostrano che il differenziamento è regolato da elementi (proteine, RNA) presenti nel citoplasma

7 La storia della pecora Dolly

8 Cellule totipotenti, pluripotenti, multipotenti, unipotenti

9 Cellule staminali Sono dotate di capacità di autorinnovamento Sono in grado di differenziare dando luogo a uno o più tipi di cellule mature Le cellule staminali embrionali derivano da blastocisti (stadio precoce pre-impianto) e sono toti- o pluri-potenti Le cellule staminali adulte o somatiche derivano da tessuti adulti e sono pluri- o multi-potenti Entrambi i tipi di cellule possono essere coltivati in vitro e indotti a differenziare

10 Le tappe differenziative delle cellule emopoietiche

11 Alcune tappe del differenziamento di un neurone

12 Come differenziano le cellule? (2) Questo processo è governato da segnali che provengono da altre cellule dell organismo (segnali solubili, ormoni o fattori di crescita), da cellule vicine (segnali cellula-cellula) o dalla matrice extracellulare Di norma i vari passaggi del differenziamento sono governati da diversi segnali Spesso la cellula risponde con altri segnali: il differenziamento embrionale è un processo di progressiva acquisizione di specializzazione di tutta la regione interessata e si attua in loco

13 I segnali cellulacellula un esempio di segnale cellulacellula nel differenziamento

14 Un esempio: l interazione tra cellule linfoidi

15 I segnali cellula-matrice influenzano il comportamento delle cellule

16 Il network di molecole di segnalazione all interfaccia cellula-matrice

17 segnali cellula-matrice

18 Interazioni tra cellule stromali, matrice e cellule tumorali

19 Segnali e citoscheletro

20 Segnali specifici delle cellule endoteliali

21 Un esempio: lo sviluppo dell occhio (1) 380/lecture/Lect17/L17.htm

22 Un esempio: lo sviluppo dell occhio (2)

23 Come differenziano le cellule? (3) Il differenziamento viene trasmesso alle cellule figlie I segnali influiscono sull espressione genica della cellula, per lo più agendo su fattori di trascrizione o su repressori In ultima analisi, il differenziamento deriva dall espressione differenziale dei geni che determinano una specializzazione della cellula stessa

24 Il differenziamento stabilisce un pattern di espressione genica La regione di controllo dei geni specifici del differenziamento può comprendere numerosi siti di legame con fattori di trascrizione e con regolatori negativi Per mantenere lo specifico pattern di espressione genica, i regolatori devono essere sempre espressi (la regolazione comprende un feedback positivo) Il differenziamento può comportare l inattivazione di alcune regioni di cromatina (metilazione del DNA, ecc.) Le cellule figlie ereditano tale pattern di espressione e di repressione

25 Il differenziamento non è un processo esclusivamente embrionale

26 Schema del differenziamento delle cellule emopoietiche

27 Il differenziamento delle cellule linfoidi dipende anche dall incontro con l antigene

28 Differenziamento e proliferazione Per lo più, con l aumentare del differenziamento diminuisce il potenziale proliferativo di una popolazione staminale differenziamento proliferazione

29 Differenziamento e apoptosi In alcuni casi, si formano più cellule staminali di quelle che sono necessarie nell organismo maturo a regime. In condizioni di equilibrio, l eccesso è destinato a morire per apoptosi. Tuttavia, in caso di necessità, tali cellule in più costituiscono una preziosa riserva. L organismo regola la sopravvivenza, la proliferazione e il differenziamento di tali cellule attraverso la DISPONIBILITÀ LIMITATA dei fattori di crescita. Le cellule staminali COMPETONO TRA LORO per assicurarsi un apporto sufficiente di tali fattori.

30 Fattori di crescita I fattori di crescita hanno spesso più funzioni: Segnale proliferativo Segnale differenziativo Segnale di sopravvivenza Lo stesso fattore può svolgere più ruoli in momenti diversi nel corso del differenziamento di una data filiera In altri casi, la cellula, differenziando, acquisisce recettori per fattori diversi

31 Il recettore del G-CSF

32 apoptosi Proliferazione e differenziamento Stato stazionario: i fattori di crescita non bastano per tutte le cellule

33 apoptosi Necessità di ampliare il numero delle cellule differenziate secondo una data filiera: aumenta la produzione dei fattori di crescita specifici e ulteriori cellule si salvano dall apoptosi, entrando in ciclo e differenziandosi