VIE DI SOMMINISTRAZIONE

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3 VIE DI SOMMINISTRAZIONE NATURALI ORALE CUTANEA POLMONARE RETTALE MAMMARIA CONGIUNTIVALE ARTIFICIALI ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE SOTTOCUTANEA INTRAPERITONEALE EPIDURALE INTRARTICOLARE INTRAMIDOLLARE INTRARTERIOSA Vie parenterali: al di fuori del tratto gastroenterico

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7 DOSE ORALE DOSE I.V. TRATTO G.I. CIRCOLAZIONE SISTEMICA DISTRIBUZIONE PERIFERICA FEGATO ORGANO BERSAGLIO CLEARANCE RECETTORE EFFETTO

8 BIOFARMACEUTICA Studia l influenza dei materiali, del processo di fabbricazione e della forma farmaceutica stessa sulla liberazione del farmaco e sulle relazioni fra liberazione ed assorbimento. Lo scopo della biofarmaceutica è quello di comprendere come è influenzata la biodisponibilità di un farmaco ed eventualmente la bioequivalenza di medicinali ADME= Assorbimento Distribuzione Metabolizzazione Escrezione LADME L= liberazione Sul farmaco una volta somministrato

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16 MEMBRANA CELLULARE Proteine periferiche Proteina integrale La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di Circa 4,5 nanometri. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e l attraversano completamente.

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18 MECCANISMI DI PASSAGGIO ATTRAVERSO LE MEMBRANE BIOLOGICHE

19 MECCANISMI DI TRASPORTO

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21 PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE BIOLOGICHE IN FUNZIONE DELLE LORO CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE Caratteristiche del farmaco Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua, urea, alcool) Elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci) Sostanze idrosolubili non ionizzate con diametro superiore a 4 Å (glucosio) Acidi e basi organiche ionizzate Proteine ed altre grosse molecole Passaggio attraverso le membrane biologiche PROCESSO PASSIVO - Filtrazione attraverso i pori - Diffusione semplice della forma indissociata. Il trasferimento dipende dal pka della sostanza e dal gradiente di ph ai due lati della membrana MECCANISMO DI TRASPORTO - Diffusione facilitata senza dispendio energetico per mezzo di un trasportatore -Trasporto attivo con dispendio energetico mediante un trasportatore - Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)

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23 FATTORI CHE CONDIZIONANO L ASSORBIMENTO DI UN FARMACO Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica, stabilità, solubilità. Proprietà dell organismo: morfologia e dimensioni della superficie assorbente, perfusione dell area assorbente, specie, razza, età, stato nutrizionale, stato di salute.. Caratteristiche dell esposizione: dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie assorbente. Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche (es. temperatura)..

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25 PROPRIETA CHIMICO-FISICHE CHE INFLUENZANO IL TRASPORTO PASSIVO - Coefficiente di ripartizione - Rapporto liposolubilita /idrosolubilita del farmaco. dissociazione e liposolubilita della forma indissociata - pka -Teoria di ripartizione secondo ph - dimensioni Molecolari

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34 TRASPORTO CONVETTIVO Molecole idrofile di piccole dimensioni quali acqua, urea, zuccheri ed elettroliti organici a basso peso molecolare possono attraversare la membrana cellulare attraverso i canali e pori acquosi (0,4nm). Limitato a molecole con PM<200 Da L entità e la direzione del trasporto dipendono dalla differenza di pressione idrostatica. Q= nra/ηh (C 0 -C i ) dq =α J a C 0 + K α (C 0 -C i ) dt α tiene conto dell effetto setaccio ed è dato dal rapporto tra la conc del farmaco nel poro e nel compartimento cedente Ja velocità di flusso dell acqua Kα=DA/h cost di permeabilità

35 TRASPORTO MEDIANTE CARRIER Trasporto attivo Trasporto energia dipendente di una sostanza attraverso una membrana biologica contro un gradiente di concentrazione. Richiede un carrier specifico, è saturabile, presenta fenomeni di inibizione competitiva. Lume intestinale Membrana cellulare apicale Farmaco-Carrier Citoplasma Farmaco Carrier Carrier Farmaco Carrier

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37 -dc/dt= dc/dt max [C] /K c + [C] K c in analogia con la K di Michaelis, costante di affinità per il carrier 2 casi : K c >> C C>> K c 1) -dc/dt= K [C] assorbimento è funzione della concentrazione dove K racchiude le costanti dc/dt max e K c 2) -dc/dt= dc/dt max assorbimento costante, massimo

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39 METODO DELL EVERTED SAC Intestino rovesciato Monostrati di cellule Caco-2 su opportuni supporti miscela gassosa 95% O 2 + 5% CO 2 intestino rovesciato

40 TRASPORTO FACILITATO E mediato da carrier, ma il trasferimento non avviene contro un gradiente di concentrazione, per cui a differenza del trasporto attivo non richiede consumo di energia. TRASPORTO CONTROCORRENTE: EXORPTION Meccanismo attivo che consente il trasporto della sostanza dal lato basolaterale verso il lato apicale. Un esempio si ha nell intestino dove tale meccanismo di efflusso è mediato dalla glicoproteina-p

41 TRASPORTO PER PINOCITOSI ED ESOCITOSI Pinocitosi: non richiede la preventiva dissoluzione della specie da trasportare nei fluidi biologici. Materiale extracellulare è inglobato in una invaginazione della membrana, si forma una vescicola od un vacuolo all interno della cellula. Richiede energia, avviene contro un gradiente di concentrazione, è importante a livello gastrico. Esocitosi: è il fenomeno opposto alla pinocitosi in cui vacuoli e vescicole intracellulari si posizionano a contatto con la membrana, si fondono con essa e sono espulsi nello spazio interstiziale extracellulare.

42 ENDOCITOSI

43 FATTORI CHE INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE DI UN FARMACO - Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco - Fissazione proteica della molecola - Irrorazione degli organi - Affinità specifica dei tessuti

44 Alla somministrazione Farmaco idrosolubile All equilibrio Plasma Cellule Farmaco liposolubile Plasma Cellule Cellules

45 Legame alle proteine Sopra0u0o alle albumine Il farmaco legato non a0raversa le membrane Equilibrio con:nuo tra parte libera e legata (forma di deposito ) Al: livelli ema:ci, basso volume di distribuzione

46 Il legame alle proteine plasmatiche è saturabile Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è espresso dal rapporto tra concentrazione di farmaco legato e concentrazione di farmaco totale nel plasma Farmaco fortemente legato se il rapporto è <0,9 Farmaco scarsamente legato se il rapporto è < 0,2

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48 Distribuzione di un farmaco tra due soluzioni proteiche 50% legato 1. 90% legato Farmaco libero (1) Farmaco libero (1) Farmaco legato (1) Farmaco legato (9) Farmaco totale (2) Farmaco totale (10)

49 CINETICHE DI LEGAME REVERSIBILE [P] + [F] [PF] [PF] Ka = [P] [F] Solo in rari casi il legame è irreversibile: no effetto farmacologico Moli di farmaco legato r= Moli totali di proteina r= entità del legame alle proteine per un determinato farmaco r= [PF] [PF]= ka [P] [F] [P] + [PF]

50 r= ka [F] 1+ ka [F] per un complesso 1:1 Se ci fossero più siti di legame: n ka [F] r= 1+ ka [F] Questa è una situazione semplificata perché poi ogni sito di legame avrà una sua costante di affinità Ka1, ka2

51 DETERMINAZIONE DEL NUMERO DEI SITI DI LEGAME E DELLE COSTANTI DI AFFINITA (Ka) In vitro r= n ka [F] 1+ ka [F] 1+ ka [F] 1 ka [F] 1/r= = + = n ka [F] nka [F] nka [F] 1 1 = + n ka [F] n /n Tecnica di Klotz 1/r pendenza= 1/nka Serie /F

52 Se non ottengo un andamento lineare allora il processo di legame è più complesso. Scatchard Plot n ka [F] r= 1+ ka [F] r(1+ka [F])=n ka [F] r+rka [F]=nka [F] r=nka [F]-rka [F] r= (nka-rka) [F] r/ [F]=nka-rka r/f nka pendenza= -ka r Serie1

53 EFFETTO DEL 10% (circa) DI SPIAZZAMENTO SULLA PERCENTUALE DI FARMACO LIBERO % PRIMA DELLO SPIAZZAMENTO % DOPO LO SPIAZZAMENTO AUMENTO % DI FARMACO LIBERO FARMACO A % legata % libera % FARMACO B % legata % libera % Farmaco di classe I (tolbutamide, sulfaniluree insulina) si trova al 95% legato e 5% libero. Se viene somministrato un farmaco di classe II (sulfamidico), questo spiazza la tolbutamide causando un rapido aumento plasma:co (n.b. La concentrazione plasma:ca di tolbutamide non rimane elevata perchè il farmaco esce dal plasma verso il liquido inters:ziale)

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55 Frequenza di comparsa di reazioni avverse Adverse Reactions to Phenytoin as a Function of Serum Albumin Concentration lla fenitoina in relazione alla concentrazione 14,0 delle proteine plasmatiche % of pts with adverse reactions 10,5 7,0 3,5 0,0 < >3.9 Serum albumin (g/dl)

56 4. ACCUMULO NEI TESSUTI Concentrazione plasmatica di tiopentale (% della dose) Tempo (ore) Tessuto adiposo per: Farmaci ad alto coefficiente di ripartizione lipidi/acqua Farmaci lipofili somministrati cronicamente (benzodiazepine) Fegato (amiodarone), tessuto osseo (tetracicline)

57 Le molecole di farmaco esistono in forma legata e non legata in ciascun compartimento, ma solo le molecole libere possono muoversi tra compartimenti

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59 Farmaci molto lega:... Lega: alle albumine o alle glicoproteine alfa: FANS warfarin cemiofur doxiciclina furosemide chinidina diazepam propranololo

60 Fa0ori che modificano il legame farmaco- proteico Ogni modificazione del tasso di proteine plasma:che: Insufficienza epa:ca Insufficienza renale Enteropa:e Parassitosi Us:oni Se aumenta la quota libera: Aumento dell effe0o Aumento della velocità di eliminazione

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63 TECNICHE USATE PER DETERMINARE LA FRAZIONE DI FARMACO LIBERO E/O LEGATO a) determinazione della concentrazione di farmaco libero b) alterazione delle proprietà chimico-fisiche del farmaco legato c) alterazione delle proprietà chimico-fisiche della proteina Varie tecniche: Dialisi Ultrafiltrazione ed ultracentrifugazione Gel filtrazione

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65 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE L ASSORBIMENTO DEI FARMACI VIA ORALE Ø Interferenza con il cibo Ø Diarrea (aumentata peristalsi intes:nale) Ø Vomito Ø Interazione tra farmaci Ø Condizioni di malassorbimento (anziani) Ø Resezioni gastriche o intes:nali Ø Stenosi pilorica

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67 FARMACI E CIBO Ø In generale la somministrazione di un farmaco per os lontano dai pas: comporta un assorbimento più rapido e completo. Ø La somministrazione in vicinanza dei pas: può limitare i fenomeni irrita:vi alle mucose. Ø Alcuni farmaci possono interagire con determina: alimen:, ad esempio le tetracicline (an:ba0erici) si legano al calcio contenuto nel la0e (o formaggi) e questo impedisce il loro assorbimento. Ø Per somministrazione prima dei pas: si intende: da 30 a 0 minu: prima del pasto Ø Per somministrazione dopo i pas: si intende: entro 30 minu: dopo il pasto Ø Per somministrazione lontano dai pas: si intende: 3-4 ore prima o dopo il pasto

68 ESEMPI DI INTERAZIONI CON ALIMENTI Tetracicline + alimenti (es. latte, formaggi) Diversi farmaci + succo di pompelmo Farmaci che agiscono sul SNC + alcool

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70 ALTRI ESEMPI L eccessiva assunzione di caffeina (es. più di 6-10 tazze di caffè) può inibire il metabolismo della teofillina Cibi con elevato contenuto di grassi possono aumentare e cibi con alto contenuto di carboidrati diminuire l assorbimento di teofillina e comunque i trigliceridi naturali inibiscono la motilità gastrica Assumere furosemide insieme al cibo porta ad una sua diminuzione (30% in meno) della biodisponibilità Il cibo incrementa le concentrazioni plasmatiche del propranolo o del labetalolo Il succo di mirtillo può aumentare la disponibilità del warfarin e quindi incrementare il rischio di emorragie. Cibi ricchi di vitamina K possono contrastare al contrario l effetto anticoagulante del warfarin

71 VIA SUBLINGUALE VANTAGGI Ø Passaggio dire0o (evitando il filtro epa:co) nella circolazione sistemica Ø Effe0o rapido Ø U:le per l autosomministrazione al bisogno Ø Possibilità di interrompere l effe0o eliminando la compressa Ø Log P oamale tra 1,6 e 3,3

72 VIA SUBLINGUALE Svantaggi Ø Irritazione della mucosa Ø Inada0a per uso regolare e frequente Ø Necessità di evitare la deglu:zione

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75 biofarmaceutica ricerca farmacologica ricerca tecnologica farmacocinetica : descrive l andamento della concentrazione plasmatica del p.a. farmacodinamica : descrive l intensità e la durata dell effetto farmacologico

76 BIOFARMACEUTICA PROPRIETÀ CHIMICO-FISICHE DI UN FARMACO, FORMA FARMACEUTICA, VIA DI SOMMINISTRAZIONE VELOCITÀ, ENTITÀ DEL PROCESSO DI ASSORBIMENTO FATTORI DETERMINANTI RILASCIO DALLA FORMA FARMACEUTICA DISSOLUZIONE NEI FLUIDI BIOLOGICI STABILITÀ NEI FLUIDI PERMEABILITÀ ATTRAVERSO LA MEMBRANA METABOLISMO PRESISTEMICO

77 FARMACOCINETICA DISTRIBUZIONE METABOLISMO ESCREZIONE FARMACODINAMICA DURATA, ENTITÀ DELL EFFETTO TERAPEUTICO

78 FARMACOCINETICA Ciò che il corpo fa al farmaco

79 Somministrazione del farmaco Fasi dell azione farmacologica Disgregazione del composto Soluzione dei principi attivi Farmaco disponibile per l assorbimento Disponibilità farmaceutica I Fase farmaceutica Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione Farmaco disponibile per l azione II Fase farmacocinetica Disponibilità biologica: biodisponibilità III Fase farmacodinamica Azione sui recettori nei tessuti bersaglio Effetto

80 DISTRIBUZIONE - ELIMINAZIONE E.V, SITO D AZIONE EFFETTO DISTRIBUZIONE A S S O R B I M E N T O P.A. LEGATO P.A. NON LEG. DISTRIBUZIONE TESSUTO LINFA,FLUIDI INTERST. E L I M I N A Z I O N E E S C R E Z. M E T A B O L

81 FARMACOCINETICA - STUDIO QUANTITATIVO DEL DESTINO DI UN FARMACO NELL ORGANISMO - PERMETTE DI PREVEDERE LA CONCENTRAZIONE DI FARMACO NEI VARI ORGANI E DEFINIRE UNO SCHEMA TERAPEUTICO OTTIMALE, ADATTO AL MODO DI SOMMINISTRAZIONE. LIVELLI PLASMATICI PARAMETRI FARMACOLOGICI MEC = CONCENTRAZIONE MINIMA EFFICACE MTC = CONCENTRAZIONE MINIMA TOSSICA ONSET = TEMPO DI COMPARSA DURATA DI AZIONE = DIFFERENZA TRA TEMPO DI COMPARSA E IL TEMPO IN CUI LA CONCENTRAZIONE SCENDE SOTTO LA MEC INTENSITÀ = PROPORZIONALE AL NUMERO DEI RECETTORI OCCUPATI

82 FARMACOCINETICA PARAMETRI FARMACOCINETICI Cmax µg/ml tmax h (ore) AUC area sotto la curva µg.h.ml ¹ Ka h ¹ Ke h ¹ t1/2 Vd D/Cp Cl clearance : volume di plasma nel compartimento vascolare che viene depurato dal farmaco nell unità di tempo distribuzione ed eliminazione: drug disposition escrezione eliminazione biotrasformazione

83 MODELLI FARMACOCINETICI CONSENTONO LO SVILUPPO DI EQUAZIONI CHE DESCRIVONO I LIVELLI DEL FARMACO NELL ORGANISMO IN FUNZIONE DEL TEMPO DAI MODELLI FARMACOCINETICI: - LIVELLI DI FARMACO NEL PLASMA, NEI TESSUTI E NELL URINA A QUALSIASI POSOLOGIA; - DOSAGGIO OTTIMALE PER CIASCUN PAZIENTE; - EVENTUALE ACCUMULO DEL FARMACO E/O METABOLITI; - DETERMINARE LA BIOEQUIVALENZA; - SPIEGARE INTERAZIONE TRA FARMACI; - CORRELAZONE TRA CONCENTRAZIONE DI FARMACO E ATTIVITÀ FARMACOLOGICA; - EFFETTO DI MODIFICHE FISIOLOGICHE E DELLO STATO DI SALUTE SU ASSORBIMENTO, DISTRIBUZIONE O ELIMINAZIONE

84 COMPARTIMENTI modello aperto* a 1 compartimento(e.v.) modello aperto a 1 compartimento (assorb. del I ordine) modello aperto a 2 compartimenti (e.v.) modello aperto a 2 compartimenti (assorb. del I ordine) ka ka 1 k *modello aperto: C = 0 1 k12 k k 1 k12 k21 2 k k

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86 ANALISI FARMACOCINETICA COMPARTIMENTALE COMPARTIMENTO: tessuto o insieme di tessuti diversi che hanno un comportamento analogo nei confronti di una determinata sostanza MODELLO MONOCOMPARTIMENTALE: ogni variazione che avviene nei livelli plasmatici di un farmaco si riflette proporzionalmente nei livelli tissutali MODELLO BICOMPARTIMENTALE: la concentrazione del farmaco diminuisce rapidamente dal plasma e dai tessuti più perfusi (compartimento centrale) e si distribuisce più lentamente nei tessuti meno perfusi (compartimento periferico). Si distingue una fase di distribuzione e una fase di eliminazione. MODELLO TRICOMPARTIMENTALE: un terzo compartimento periferico è costituito dai tessuti più profondi scarsamente perfusi. Si distinguono una fase di distribuzione, una di eliminazione rapida ed una di eliminazione lenta.

87 PRINCIPI DI CINETICHE DI PRIMO ORDINE In natura le velocità dei processi che si osservano è del primo ordine: la velocità è dipendente dalla concentrazione o dalla quantità di solo un componente. I processi ADME: sono processi con cinetiche di pseudo primo ordine. Tutto tranne la concentrazione del farmaco è costante. [ Farmaco nel corpo] + [ Enzimi, membrane, ph, proteine.etc] farmaco metabolizzato o escreto

88 ΔC/Δt può descrivere la velocità di decadimento??? Ma dalla curva si evince che la velocità varia continuamente Calcolo differenziale Velocità = dc/dt = - kc e dc/dt è la pendenza della curva

89 Per calcolare k dc/c = -kdt dc/ C = -k dt ln C = -kt + cost al tempo zero quando kt = 0 e C = C o, concentrazione iniziale allora ln C o = cost Per cui ln C = -kt + ln C o

90 ln C = - kt + ln C o Dal grafico è possibile calcolare K: pendenza ( m ) = ln C 1 - ln C 2 / t 1 - t 2 = - k

91 Esempio: Una soluzione acetato di etile in tampone a ph 10 (25 C), dopo 1 ora ha conc 3 mg/ml. Dopo 2 ore la preparazione di 2 mg/ml.? k di idrolisi? Pendenza (m) = ln 3-ln2/ (1-2)= -k 1,099-0,693 /-1= -0,406 h -1 = -k k= 0,406 h -1

92 ln C = -kt + ln C o ln C- ln C o = -kt ln C o -ln C= kt ln C o / C= kt Esempio: nell esempio dell acetato di etile, se C 0 =3mg/ml, Quando C= 1,5 mg/ml? E se C 0 = 1,5 mg/ml Quando C=0,75 mg/ ml? k= 0,406 h - 1 ln C o / C= kt ln 3/ln1,5= 0,406 t t=1,71 h 0,693=0,406t Il tempo per o0enere C 0 /2= tempo di emivita e per un processo di primo o pseudo primo ordine è costante dall inizio alla fine

93 Processo di primo o pseudo primo ordine è completo se è completo al 95% o più N.emivite Conc.iniziale rimasta (%) , , ,0 3 12,5 87,5 4 6,25 93,75 5 3,13 96,87 6 1,56 98,44 7 0,78 99,22 Completezza processo(%) L eliminazione di un farmaco dal corpo deve essere considerata completa dopo che siano trascorse 5 emivite.

94 ln Co/C =kt quando Co/C è =2 e t=t 1/2 si avrà ln 2=k t 1/2 0,693=k t 1/2 e quindi k= / t 1/2 e t 1/2 = 0,693 /k Esempi: (1) Data la costante di velocità k o il periodo di emivita t 1/2 e la Co, calcolare la concentrazione a un dato tempo nel futuro. Esempio: una soluzione di penicillina contenente 500 unità/ml ha una emivita di 10 giorni. Quale sarà la C dopo 7 giorni? k =0,693 /t 1/2 e quindi k=0,693 /10 giorni = giorni -1 lnco /C = kt ln 500 unità/ml /C = (0,0693 giorni -1 x7) = 0, / C = anti ln (0,4851) = 1,624 da cui C= 500/1,624= 307,9 = 308 unità /ml.

95 (2) Data la costante di velocità k, il periodo di emivita t 1/2 e la Co, calcolare il tempo richiesto per raggiungere una specifica conc. più bassa. Esempio: una soluzione di penicillina ha una emivita di 21 giorni. In quanti giorni si può raggiungere una potenza pari al 90% di quella iniziale? k= 0,693 / t 1/2 k= 0,693 /21 giorni = 0,033 giorni -1 ln Co/C = kt e quindi ln 100/ 90 = 0,033 t e t= 3,2 giorni

96 (3) Data una concentrazione iniziale, e la concentrazione dopo uno specificato intervallo di tempo trascorso, calcolare la costante di velocità o periodo di semivita. Esempio: una soluzione di penicillina ha una concentrazione iniziale di 125 mg/5 ml. Dopo 1 mese in frigorifero la concentrazione trovata è di 100 mg/5 ml. Quale sarà l emivita della soluzione conservata in queste condizioni? ln Co/C= kt e ln 125mg/5mL / 100 mg/5ml = k 30 giorni e k= 0,0074 giorni -1 t 1/2 = 0,693 / k e sostituendo il valore di k prima trovato si avrà t 1/2 = 94 giorni

97 Assunti: (a) il processo segue la cinetica del primo-ordine, almeno nell intervallo di tempo e nell intervallo delle concentrazioni coinvolte nei calcoli; (b) tutti i valori di tempo e concentrazione sono accurati. K si calcola con il metodo grafico; ad esempio: Esempio: una soluzione di etile acetato in tampone a ph=9,25 a 25 C viene misurata per tre volte successive nell arco di 20 ore. I dati sperimentali sono riportati nella tabella. Si è costruito con i dati il diagramma riportato in figura.

98 Tempo Concentrazione (mg/ml)± DS 2 1,83± 0,15 4 1,01±0,09 6 0,58±0,07 8 0,33±0, ,18±0, ,10±0, ,031±0, ,012 ± 0,002 k= 0,693 / t 1/2 = 0,693/2,4 h = 0,289 h -1 Oppure: pendenza ( m ) = ln C 1 - ln C 2 / t 1 - t 2 = - k k= ln 3,13- ln 0,01 / 19,9 0,0 = 0,289 h -1

99 FARMACOCINETICA DEL PRIMO ORDINE: ELIMINAZIONE DEL FARMACO DOPO SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA RAPIDA COSTANTE DI VELOCITÀ DI ELIMINAZIONE K E (metabolismo ed escrezione) KE = km + ke velocità di eliminazione : processo di I ordine dc/dt = - KE C o C = conc di farmaco residua al tempo t = t C 0 = conc di farmaco al tempo t = 0 ln C = - KE t + ln C 0

100 Esempio: una dose di tetraciclina di 250 mg è stata somministrata ad un paziente per IV rapida. La concentrazione plasmatica iniziale era di 2,50 µg/ml. Dopo 4 ore la concentrazione plasmatica era di 1,89 µg/ml. Quale sarà la emivita biologica della tetraciclina nel paziente? ln C p / C p = k el t ln 2,50/1,89 = k el 4 k el = 0,280/4 = 0,0699 h -1 t 1/2 = 0,693 / 0,0699 h -1 = 9,91 h Da notare che questo approccio comporta i seguenti assunti: (a) la sostanza sia stata eliminata con un processo di pseudoprimo-ordine; (b) la sostanza sia stata rapidamente distribuita così che una concentrazione plasmatica iniziale potesse essere misurata prima che qualsiasi quantità potesse lasciare il corpo.

101 MODELLO MONOCOMPARTIMENTALE

102 VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE: Volume apparente in cui è disciolto il farmaco: correla la concentrazione plasma:ca alla quan:tà di farmaco nell organismo Volume = quan:tà o dose somministrata / concentrazione D = Vd C V d = dose / C p 0 Esempio: calcolare il V d per un paziente a cui è stata somministrata la tetraciclina (250 mg) come nell esempio sopra riportato V d = 250 mg / 2,50 µg/ml = 100 L

103 DISTRIBUZIONE Processo di ripartizione in tre fasi liquide: - Plasma - Fluidi extracellulari - Fluidi intracellulari

104 VOLUME DI DISTRIBUZIONE volume apparente nel quale è sciolto il farmaco distribuzione del farmaco nell organismo capacità di a0raversare le membrane biologiche Grado di ionizzazione Liposolubilità Peso molecolare

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106 DISTRIBUZIONE Fenomeno alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dell organismo Ripartizione in tre fasi liquide: Plasma-fluidi extracellulari-fluidi intracellulari

107 VOLUME DI DISTRIBUZIONE

108 Vd = Dose/ Conc. Plasma Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata rispetto alla dose iniziale, più il valore numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione. Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto alla dose indicherà che il farmaco si è distribuito in altri distretti dell organismo e sarà dotato di un alto volume di distribuzione.

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110 VOLUMI DI DISTRIBUZIONE Piccolo Vd (<0.3 L/kg) Medio Vd (0.3 1 L/kg) Grande Vd (> 1 L/kg) b-lattamine sulfamidici fluorochinoloni aminoglicosidi florfenicolo trimetoprim FANS fenobarbital tetracicline macrolidi cloramfenicolo metronidazolo rifampicina

111 FATTORI CHE MODIFICANO IL VD Per farmaci con piccolo Vd Cambiamen; del volume extracellulare o del ph Condizioni cliniche: Neona:, animali, anziani emoconcentrazione e disidratazione edema variazioni del tasso di proteine modificazioni dell equilibrio acido- base