Registro dei farmaci innovativi: da obbligo di monitorizzazione a strumento di promozione dell appropriatezza attraverso l uso creativo

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1 Registro dei farmaci innovativi: da obbligo di monitorizzazione a strumento di promozione dell appropriatezza attraverso l uso creativo Modulo 1. La reportistica creativa Autore: Dr.ssa Marta Trojniak, Istituto Oncologico Veneto - Padova Sanitanova è accreditato dalla Commissione Nazionale ECM (accreditamento n. 12 del 10/06/2010) a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM. Data inizio svolgimento: 20/02/2013; ID evento: Obiettivi formativi Al termine della monografia d aggiornamento il farmacista dovrebbe essere in grado di: Conoscere i diversi report ottenibili dal registro Onco-AIFA Valutare l utilità degli stessi in funzione dei diversi utilizzi statistici o previsionali Comprendere l utilità dei dati inseriti nel registro ONco-AIFA e del loro utilizzo Introduzione Il registro Onco-AIFA è un programma di monitoraggio intensivo di farmaci innovativi ed è diventato una fonte di dati per analisi dell'efficacia e dell appropriatezza d uso dei farmaci soggetti a monitoraggio nella reale pratica clinica. Gli studi clinici controllati randomizzati (randomized controlled trial, RCT) sono infatti eseguiti solitamente su un campione di pazienti nel rispetto di criteri di inclusione ed esclusione, per garantire consistenza e validità interna dello studio stesso. Tuttavia, in questo modo non sono ricomprese tutte le categorie di pazienti, in particolare quelli pre-trattati e con fattori prognostici più sfavorevoli. Sono pertanto indispensabili studi post-marketing per valutare l'efficacia e la sicurezza dei farmaci nella popolazione generale e per verificarne la validità esterna rispetto agli studi randomizzati. Per i farmaci oncologici il registro gestisce anche gli accordi di risk sharing (RS), che sono stati studiati per favorire un accesso rapido alle cure oncologiche innovative e di elevato costo. Il RS infatti permette di porre a carico del SSN farmaci il cui impegno economico si creativo Modulo 1 1

2 riduce/ annulla in caso ridotta/mancata efficacia clinica nella pratica reale (pazienti non responder). Schemi di risk sharing e richiesta di rimborso Il gruppo oncologico di lavoro AIFA ha proposto per i nuovi farmaci antitumorali due accordi di condivisione del rischio (più un sistema di price-capping). Nel cost sharing si offre uno sconto, di solito il 50% del prezzo ex-factory, per i primi due o tre trattamenti, sia per i pazienti responder sia non responder. Nel payment by result, invece, si ottiene un rimborso parziale o completo dei farmaci se il paziente è non responder dopo un periodo di tempo stabilito. Ad oggi, 24 dei 30 farmaci inclusi nel registro Onco-AIFA sono soggetti a RS. Di questi 24 farmaci, solo 16 sono elencati nella sezione del Registro che permette di eseguire il calcolo/recupero del prezzo di sconto. I meccanismi di rimborso sono specifici per ogni farmaco (vedi Tabella 1) e non esiste un metodo di rimborso generalizzato. Tabella 1 - Schema sintetico di RS INN Indicazioni RFOM registry start date Everolimus mrcc yes 01/06/2010 Ofatumumab CLL yes 21/05/2011 Bevacizumab mcrc/bc/ RT / RCC 11% discount 50% discount up to 12 cycles yes 17/06/ weeks Cetuximab mcrc KRAS WT yes 27/06/2009 Cetuximab HNC no 14/01/2011 Trastuzumab Gastric AC yes 24/12/2010 Gefitinib NSCLC mut EGFR no 26/05/2010 vinflunine Ca C.T.Uro yes 29/12/2010 plerixafor Stem cell mobilization no 08/12/2011 sorafenib mrcc no 09/11/2006 sorafenib HC no 17/06/2008 lenalidomide MM no 08/02/2008 catumaxomab malignat ascites EpCAM+ dasatinib CML/ALL yes 16/05/2007 sunitinib mrcc yes 09/11/2006 erlotinib NSCLC yes 24/07/2006 nilotinib CML CPh+ yes 07/08/2008 temsirolimus MRCC yes 06/10/2008 Ca 3 cycles 3 cycles 100% discount 1rst package 100% Pay By Result 3 months 6 weeks 3 months 3 cycles 2 months 50% Pay By Result 2 months Pay back exceeding 11 g/ year refund treatment failure no 25/06/2011 always capping 2 cycles 2 cycles 1 month 1 month 2 months creativo Modulo 1 2

3 lapatinib mbc yes 19/05/2009 panitumumab mcrc yes 02/01/2009 bortezomib MM no 08/07/2009 1rst cycle 3 cycles azacitidine MSD yes 18/11/2010 pazopanib RCC yes 13/05/2011 trabectedina Sarcoma yes 27/01/ cycles 24 weeks 2 cycles 2 months La sequenza di applicazione del RS prevede che, all acquisto ospedaliero del farmaco, segua la registrazione da parte del medico nel registro Onco-AIFA del paziente, la verifica di eleggibilità e la successiva prescrizione del farmaco per ogni ciclo di trattamento. Quando questo è completato o interrotto a causa della progressione della malattia o per tossicità, il medico è tenuto a chiudere la scheda del paziente, ossia inserire una valutazione di fine trattamento. Una volta chiusa la scheda, il farmacista esegue una richiesta di rimborso nell apposita sezione, previa verifica di erogazione/convalida di ogni singola prescrizione. Per ottenere il rimborso bisogna indicare il periodo di riferimento, che deve comprendere la data di inizio e fine della terapia per tutti i pazienti inclusi nella richiesta. La richiesta di rimborso è automaticamente trasmessa all azienda farmaceutica, che deve a sua volta confermare la correttezza del processo ed emettere una nota di accredito. creativo Modulo 1 3

4 Per verificare l entità dello sconto ottenuto per singolo farmaco, sarà sufficiente calcolare il rapporto: numero di confezioni rimborsabili (o già rimborsate) / il numero di confezioni di farmaco effettivamente consumate (scarico a UO). Il valore frazionario, moltiplicato per 100 indica la percentuale di sconto raggiungibile (oppure ottenuto realmente). La differenza dei due valori è dovuta ai ritardi di rimborso, accettato anche formalmente, causati dalle aziende farmaceutiche (vedi Tabella 2). Tabella 2 Sconto ottenuto e sconto raggiungibile per alcuni principi attivi del Registro ONCO AIFA Farmaco Sconto ottenuto Sconto raggiungibile Bevacizumab 5,3% 8,4% Sunitinib 0,1% 6,3% Cetuximab 2,6% 2,6% Sorafenib 0,0% 7,2% Trabectedina 4,5% 7,6% Gefitinib 0,5& 4,2% Everolimus 8,7% 13,1% Panitumumab 8,3% 8,3% Lapatinib 3,4% 3,4% Temsirolimus 16,5% 16,5% creativo Modulo 1 4

5 L applicazione del payment by result si basa sulla documentazione attiva dei pazienti non responder (dichiarazione di progressione nella scheda di rivalutazione o finale); in pratica prima il SSN acquista il farmaco, poi si registrano le valutazioni cliniche da cui risulta se il paziente è o meno responder. Tale metodo è stato contestato perché meno efficace di un pagamento a posteriori che vedrebbe impegnate a rincorrere i medici per chiudere i trattamenti le aziende farmaceutiche e non i farmacisti ospedalieri. Utilizzando la sezione interattiva reports predefiniti si può calcolare la spesa complessiva per i farmaci registrati e il costo per paziente, in un intervallo di tempo espresso in trimestri o per tutto il periodo di attività del registro. Un risultato è rappresentato in tabella 3. Tabella 3 Evidenza di costi e consumi dei farmaci iscritti nel registro onco AIFA dalla sua costituzione ad oggi nell IOV di Padova Farmaco Pazienti Dosi totali Costo exfactory Costo per (mg) paziente Bevacizumab Sunitinib Pemetrexed Erlotinib Cetuximab Sorafenib Rituximab Trabectedina Panitumumab Everolimus Lapatinib Gefitinib Lenalidomide Bortezomib Trastuzumab (carcinoma gastrico) Talidomide Temsirolimus Pazopanib Azacitidina Totale I dati riportati nella tabella sono a titolo d esempio e riportano la situazione osservata all Istituto Oncologico Veneto IRCCS di Padova (IOV); il costo per paziente più elevato risulta quello del sunitinib, mentre il costo più alto in assoluto è per il bevacizumab, che viene utilizzato principalmente nel cancro del colon retto. Il costo medio in tutti i casi è molto elevato. Nell esempio riportato in tabella 3, il costo per paziente è ottenuto dividendo la spesa complessiva reale per il numero dei pazienti trattati. Il dato ottenuto non tiene conto dello sconto di RS. creativo Modulo 1 5

6 Elaborazione dati per efficacy-effectiveness e cost-effectiveness Per le sue caratteristiche il registro Onco-AIFA può essere considerato come uno studio osservazionale post marketing che si colloca in una posizione di "conditional approval", con la potenzialità di permettere l identificare di pazienti che hanno più vantaggi e +/- tossicità oppure che rispondono meno al trattamento e +/ - tossicità. Gli studi di fase IV sono cruciali per valutare il reale impatto clinico nella popolazione reale. Il registro, a livello metodologico, si classifica come uno studio prospettico non controllato, in cui i dati inseriti possono essere analizzati in modo semplice ricavando una grande quantità di dati sanitari delle seguenti caratteristiche: durata e modalità dei trattamenti; tossicità; il tempo alla progressione. Con il supporto di dati esterni al registro (data dell eventuale decesso), è possibile anche calcolare la sopravvivenza globale. Per questo motivo Onco-AIFA è uno strumento valido per la valutazione efficacy-effectiveness e cost-effectiveness sulla base delle differenza di clinical outcomes tra lo studio registrativo e la real oncology practice con conseguente aggiustamento del prezzo rimborsato in base alla sua performance. Il metodo più usato per rappresentare i risultati di un trattamento in un gruppo di pazienti è una curva di Kaplan-Meier o "curva di sopravvivenza" ovvero la descrizione grafica del manifestarsi di un evento (vedi Figura 3 e 4). Tuttavia, non tutti i soggetti in studio sviluppano l evento d interesse. Per alcuni il tempo dell'evento rimane sconosciuto. Questo fenomeno è denominato censoring e si verifica per diverse ragioni: Il paziente non ha ancora sperimentato l evento di interesse alla fine del periodo di studio (withdrawn alive). Il paziente viene perso di vista durante lo studio (lost to follow up). Si verifica un altro evento che preclude la comparsa dell evento di interesse. creativo Modulo 1 6

7 Figura 3- Rappresentazione del fenomeno è denominato censoring creativo Modulo 1 7

8 Figura 4 - Esempio di curva di Kaplan Maier: sopravvivenza globale (curve di Kaplan- Meier) I principali tipi di analisi della sopravvivenza sono: Grafici descrittivi dei risultati osservati per ciascun gruppo di trattamento (tavole di sopravvivenza), confrontabili tra loro, visivamente (curve secondo Kaplan- Meier). Confronto statistico per verificare se le differenze osservate tra i gruppi di trattamento siano attribuibili al caso (log-rank test). Studio della relazione tra caratteristiche cliniche (covariate) e tempo di sopravvivenza (analisi dei fattori prognostici, analisi multivariata di Cox). creativo Modulo 1 8

9 I principali endpoint clinici in oncologia sono: TTP (Time to progression): tempo alla progressione (mediana): è il tempo (giorni, settimane, mesi...) fra la randomizzazione e quando il 50% dei pazienti è in progressione o sono morti a causa della malattia; PFS: sopravvivenza libera da progressione (mediana): è simile al TTP ma include i decessi per tutte le cause; OS: sopravvivenza globale (mediana): è il tempo dopo l'inizio del trattamento in cui il 50% dei pazienti è morto per qualsiasi causa. Le valutazioni epidemiologiche sui registri sono fatte a livello di singoli centri. A titolo esemplificativo, all IOV è stato analizzato l'utilizzo del sorafenib negli epatocarcinomi. Utilizzando questi dati si è rilevato che, su 81 pazienti trattati, l OS è stata di 8 mesi e la TTP di 3 mesi. La comparazione efficacy effectiveness, ottenuta aggiustando i dati dell IOV per le caratteristiche al basale dei pazienti rispetto a quelli dello studio registrativo, ha dimostrato che nella reale pratica clinica il sorafenib è meno efficace rispetto a quanto riportato negli studi clinici pre-registrazione [N = 299; OS: 10,7 mesi; TTP: 5,5 mesi]. Un altro esempio è l analisi di erlotinib nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato in un gruppo di 130 pazienti trattati all IOV. Dall analisi di sottogruppi si è dimostrata una correlazione tra chemioterapia post erlotinib e la sopravvivenza significatamene prolungata in questo sottogruppo. Elaborazione dei dati dal Registro Onco-AIFA Tutte le farmacie ospedaliere inseriscono analiticamente i dati di prescrizione nel registro Onco-AIFA. Fino a ora questi registri non sono stati impiegati per eseguire le valutazioni epidemiologiche sui dati aggregati da diversi centri ospedalieri principalmente perché gli indicatori di qualità del dato sono disomogenei rispetto alle diverse realtà. Di recente è stato introdotto un sistema interattivo che consente l estrazione analitica dei dati locali nella sezione report predefiniti. creativo Modulo 1 9

10 Infatti, dal database si possono estrarre facilmente le seguenti informazioni: farmaco, patologia di riferimento, centro (unità operativa), paziente (codice registro, acronimo di nome e cognome, data di nascita e codice fiscale), trattamento (data inizio, data ultima erogazione, data ultima rivalutazione, data interruzione, numero di dispensazioni totali) esito (motivo d interruzione escluso i trasferimenti). Queste informazioni, raccolte su vasta scala e associate ai dati dell applicazione del risk sharing, danno la possibilità di verificare l impatto di questi trattamenti nel mondo reale e il loro value for money. Un progetto di ricerca consiste quindi in un'analisi secondaria descrittiva dei dati raccolti nei centri di eccellenza dove gli indicatori di qualità sono strettamente monitorati e mantenuti sopra la soglia prestabilita. Ad esempio, nella Regione Veneto sono stati definiti gli indicatori di efficienza del registro onco-aifa. La DGRV 3140 del 14/12/2010 BUR n. 5 del 18/1/2011, ha poi confermato la verifica di questi indicatori tra gli obiettivi dei direttori generali (vedi Tabella 4). Tabella 4 - Regione Veneto gli indicatori di efficienza del registro onco-aifa Indicatori di appropriatezza Il primo indicatore mira al calcolo dell appropriatezza prescrittiva, intesa come rapporto dosi di farmaco dispensate in base ai registri rispetto a quelle consegnata alle UO con un valore soglia del 90%. Si precisa che include tutti i medicinali presenti nei registri attivi oncologici e oftalmici, ad esclusione dei farmaci per i quali non tutte le indicazioni registrate sono soggette a monitoraggio AIFA e i farmaci con indicazioni inserite nella legge 648/96 (comprese le liste off label). creativo Modulo 1 10

11 Il rapporto sopra indicato, in presenza di un registro ben compilato, può fornire una misura dell uso off label. Il secondo e terzo indicatore consentono di stimare la qualità della registrazione in termini di efficenza: rapporto pazienti per i quali è stata completata la registrazione dei dati rispetto al numero totale di pazienti registrati dove l indicatore 2 si riferisce ai farmaci non sottoposti a procedura di condivisione del rischio (valore soglia 90%) e l indicatore 3 si riferisce a sottoposti a procedura di condivisione del rischio e che richiedano l inserimento della scheda di fine trattamento per il rimborso (valore soglia 100%). La registrazione è intesa come completata quando i pazienti hanno la scheda di fine trattamento o con l ultima richiesta di farmaco effettuata entro 3 mesi dalla data di rilevazione. Estrazione di file per analisi epidemiologiche e la proposta dell IOV Di seguito sono fornite semplici istruzioni per l estrazione dei dati con valore epidemiologico dal registro Onco-AIFA. Prima di eseguire l estrazione del file, occorre verificare la qualità dei dati inseriti e completare i dati ove necessario. Le più frequenti criticità rilevate sono le seguenti: 1. le schede per paziente sono chiuse prima di aver completato l inserimento di tutte le prescrizioni o con prescrizioni per le quali manca la dispensazione (es.: nell intervallo del trattamento sono state eseguite 10 prescrizioni e solo 6 dispensazioni registrate: il sistema rileva solo le erogazioni registrate dal farmacista, anche se tutte e 10 sono state realmente dispensate). È possibile risolvere alcuni di questi problemi nella sezione Procedure qualità dei dati, anche se i mancati inserimenti delle prescrizioni sono rilevabili solo dalla cartella clinica o da archivi interni. 2. la mancata chiusura di schede che non sono compilate da più di 3 mesi (periodo arbitrario oltre il quale si ritiene che un trattamento sia stato effettivamente interrotto). Per verificare questa condizione si può consultare la sezione Analisi dei dati/report predefiniti/qualità, che nella barra del menu a sinistra (vedi il percorso indicato analiticamente di seguito) permette la consultazione dei trattamenti "Status compilazioni dei pazienti senza fine trattamento"; nella stessa sezione il promemoria richiama altri elementi di criticità nella compilazione delle schede (es.: dosaggio), che tuttavia non sono rilevanti ai fini di questa indagine. L IOV ha proposto un progetto multicentrico definito Registri oncologici AIFA per l'estrazione di questo database. UOC Farmacia e UOS Valutazione di Nuovi Farmaci dell Istituto Oncologico Veneto si sono alleati per condurre una ricerca multicentrica utilizzando i dati estraibili dal registro Onco-AIFA e invitando altri centri italiani che ospitano le oncologie a partecipare. Il progetto Registri oncologici AIFA è supportato anche dalla società scientifica SIFaCT. Aggregando i dati di più centri si potranno ottenere le valutazioni epidemiologiche della real life oncology practice che hanno un grande impatto scientifico-sanitario. La sequenza è la seguente: creativo Modulo 1 11

12 - occorre essere registrati come "farmacista ospedaliero" nel sito di RFOM: - dalla pagina principale si passa alla sezione Analisi dei dati/report predefiniti - Da qui ci si sposta nella sezione Qualità della barra del menu a sinistra e si apre lo "Status compilazioni dei pazienti con fine trattamento" creativo Modulo 1 12

13 Da qui, cliccando con il tasto sx del mouse sulla tabella (con l'accortezza di acquisire anche la riga di intestazione), si seleziona la stessa dall'inizio alla fine, scorrendo con il mouse. L'operazione sarà tanto più lunga quanto più grande è la tabella. creativo Modulo 1 13

14 Una volta terminata la selezione (tutta la tabella selezionata in blu), si clicca il pulsante destro del mouse avendo l'accortezza di non perdere la selezione: compare il riquadro per eseguire il comando "copia". Si apre intanto un nuovo file di excel: ci si posiziona nella prima casella in alto a dx, si clicca di nuovo il tasto dx del mouse e si "incolla" la tabella appena copiata (in alternativa: ci si posiziona nella prima casella in alto a dx e si esegue il comando: Ctrl-V). Il foglio si presenterà in questo modo: creativo Modulo 1 14

15 Si salva il file con un nome in una propria cartellina. In questo formato il file è già elaborabile. Per procedere a elaborazioni, è possibile utilizzare il file, sia ripulendolo" dagli elementi non necessari, sia rendendo anonimi i pazienti. Pur non comparendo in genere il nome e cognome di questi ultimi, nei casi in cui ai farmaci sia applicato il risk sharing è sempre presente il codice fiscale (CF). Se si elimina la colonna che contiene il CF si rende completamente anonimo il paziente, anche se localmente è sempre possibile identificarlo accedendo con la propria utenza nel registro. Prima di eliminare la colonna, tuttavia, è utile salvare l indicazione del sesso del paziente. Il CF, infatti, contiene quest'informazione nella posizione 10-11, che indica il giorno di nascita nell'ambito del mese (nell'esempio, il giorno 9): ABCDFG55D09Z614H; nei maschi il valore è quello reale (dunque da 01 a 31); nelle femmine è invece il giorno del mese sommato a 40 (nell'esempio indicato, se la persona fosse stata di sesso femminile, il valore sarebbe stato 49). Avendo un numero elevato di pazienti è possibile utilizzare un piccolo artificio in excel che esegua una funzione di restituzione del valore del "sesso". Chi ha esperienza di fogli elettronici potrà proseguire in modo autonomo per elaborazioni proprie, separando i singoli farmaci usati per patologie omogenee in fogli diversi. A quel punto potrà aggiungere una colonna per estrarre la differenza in giorni dalla data di inizio alla data di interruzione del trattamento (vedi tabella 5). Questo tempo è un indicatore proxy (misura indiretta che approssima o rappresenta un fenomeno in assenza di una sua misura diretta) della PFS (progression free survival), se l'evento che ha prodotto l'interruzione è stata una progressione o la morte del paziente; le altre situazioni di interruzione produrranno un dato "censurato". Una volta ottenuti questi elementi è possibile tracciare una curva di Kaplan Meier usando un qualsiasi programma di statistica (es: SPSS, SAS, R). Tabella 5 - Esempio di estrazione del tempo alla progressione (PFS) o della sopravvivenza (OS). Gli eventi sono rappresentati dal valore 1, nel caso di dato censurato il valore è 0 Nel caso si voglia partecipare al progetto Registri oncologici AIFA per la condivisione di file di estrazione dal registro nazionale Onco-Aifa si potrà prendere contatto con il creativo Modulo 1 15

16 centro coordinatore (Istituto Oncologico Veneto, UOC Farmacia, dott. AC Palozzo) per ulteriori chiarimenti. In seguito, il centro coordinatore si farà carico di eseguire le elaborazioni epidemiologiche e i calcoli statistici, sia per singolo centro (che potrà richiedere indietro la propria elaborazione), che come dato cumulativo di tutti i centri che contribuiranno allo studio. Conclusioni I professionisti sanitari devono lavorare in collaborazione per ottenere una spesa farmaceutica sostenibile. Al paziente deve essere garantita la migliore delle cure possibili senza sottrarre inutili risorse alla società. Si rende urgente, quindi, una valutazione della reale portata innovativa del nuovo farmaco da parte del team sanitario, dove il registro Onco-AIFA può rappresentare uno strumento di eccellenza nella fase clinica IV. La verifica del profilo clinico, economico ed etico dei farmaci innovativi attraverso il registro Onco-AIFA, consentirebbe di conciliare da un lato la garanzia di un equo e uniforme accesso dei pazienti a tali cure e, dall altro, la necessità di allocare le risorse secondo criteri di appropriatezza, tenendo sempre conto del problema della sostenibilità economica e della compatibilità etica di scelte evidence-based, anche in riferimento a pazienti portatori di altre malattie. Per soddisfare le esigenze clinico-manageriali di questo tipo, è necessario un lavoro di collaborazione di diverse figure professionali applicando un soddisfacente clinical appraisal ai lavori scientifici, maggiore impiego delle linee guida e protocolli condivisi. Questo approccio garantisce di individuare soluzioni diagnostico-terapeutiche che consentono una lotta agli sprechi capace di ottenere ampi margini di risparmio ed evitando trattamenti a oltranza, dannosi e costosi. Occorre pertanto iniziare ad aggiungere nei percorsi di accreditamento all eccellenza della propria struttura avviati in Italia, quella certificazione etica che impone adeguata formazione degli operatori sanitari e un oculata educazione dei consumatori finali delle attività sanitarie, cioè i pazienti e i loro familiari. Questionario ECM 1) Il registro Onco-AIFA consente di raccogliere: a) Dati dei principali studi clinici registrativi b) Dati degli studi post-marketing c) Dati sulla rimborsabilità dei farmaci d) Dati di efficacia e sicurezza nella popolazione generale 2) Il registro, a livello metodologico, si classifica: a) come uno studio prospettico non controllato b) come uno studio prospettico controllato creativo Modulo 1 16

17 c) come uno studio caso-controllo d) come uno studio in doppio cieco 3) I meccanismi di rimborso dei farmaci del registro Onco-AIFA: a) Sono uguali a tutti gli altri farmaci in commercio b) Sono diversi dagli altri farmaci in commercio, ma uguali tra loro c) Sono suddivisi in classi con identico trattamento all interno della classe (cost sharing e payment by result) d) sono specifici per ogni farmaco e non esiste un metodo di rimborso generalizzato 4) Il rapporto dosi di farmaco dispensate in base ai registri, rispetto a quelle consegnata alle UO è un: a) Indicatore di appropriatezza b) Indicatore di efficacia c) Indicatore di cost-effectivness d) Tutte le risposte indicate 5) La più frequente criticità emersa nell elaborazione statistica dei dati inseriti nel registro è: a) Chiusura della scheda prima dell inserimento di tutte le prescrizioni b) Chiusura della scheda con prescrizioni senza dispensazione c) Mancata chiusura di schede che non sono compilate da più di 3 mesi d) Tutte le risposte indicate 6) Il registro Onco-AIFA consente: a) di conciliare la garanzia di un equo e uniforme accesso dei pazienti alle cure b) di allocare le risorse secondo criteri di appropriatezza c) di valutare la sostenibilità economica e della compatibilità etica di scelte evidence-based d) tutte le risposte indicate creativo Modulo 1 17