Geni, sviluppo embrionale e malattie del sistema nervoso
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- Ippolito Valle
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1 Corso di aggiornamento Genetica, biologia e salute, Trento, Geni, sviluppo embrionale e malattie del sistema nervoso Dr. Simona Casarosa Laboratorio di Neurobiologia dello Sviluppo CIBIO, Università di Trento casarosa@science.unitn.it Dr. Yuri Bozzi Laboratorio di Neuropatologia Molecolare Istituto di Neuroscienze del CNR CIBIO, Università di Trento bozzi@science.unitn.it
2 Lo sviluppo embrionale del cervello cwx.prenticehall.com Lo sviluppo embrionale del cervello si compone di varie fasi: suddivisione in aree specifiche proliferazione e migrazione delle cellule nervose differenziamento delle cellule nervose e formazione delle connessioni Difetti dello sviluppo embrionale del cervello possono causare gravi malattie neurologiche (es. epilessia, autismo)
3 Sviluppo embrionale del cervello umano
4 Principali dello sviluppo embrionale del sistema nervoso 1) Induzione neurale 2) Suddivisione in regioni principali 3) Proliferazione, migrazione e differenziamento dei neuroni 4) Crescita dei prolungamenti nervosi 5) Formazione delle sinapsi
5 Induzione neurale Spemann e Mangold, 1924: la scoperta dell organizzatore neurale
6 Principali derivati dell ectoderma Epidermide e suoi derivati - Creste neurali - sist. nervoso periferico (simpatico e parasimpatico) - Tubo neurale - cervello - midollo spinale -
7 Formazione del tubo neurale ( neurulazione )
8 Formazione del tubo neurale ( neurulazione )
9 Formazione del tubo neurale ( neurulazione )
10 Formazione del tubo neurale ( neurulazione ) Molecole di adesione cellulare (E-caderine, N-caderine) mediano la separazione del tubo neurale dall epidermide
11 Suddivisione del tubo neurale La parte anteriore del tubo neurale (encefalo) si divide in vescicole
12 Suddivisione del tubo neurale
13 Suddivisione del tubo neurale Le unità segmentali del romboencefalo sono i rombomeri
14 Differenziamento del tubo neurale Il neuroepitelio germinativo è monostratificato
15 Differenziamento del tubo neurale
16 Sviluppo della corteccia cerebrale umana
17 Sviluppo della corteccia cerebrale embrione adulto
18 Crescita dei prolungamenti nervosi Le connessioni del sistema nervoso si formano progressivamente Morfologia di una cellula nervosa
19 Mielinizzazione del sistema nervoso
20 Sviluppo del sistema nervoso e malattie neurologiche Fase di sviluppo Gene difettoso Malattia Regionalizzazione del cervello anteriore Regionalizzazione del cervello posteriore Migrazione neuronale EMX2 Engrailed 2 (EN2) Schizencefalia (malformazione corticale, ritardo mentale) Autismo Doublecortin (DCX) Lissencefalia/eterotopia subcorticale (malformazione corticale, ritardo mentale) Formazione delle connessioni Formazione delle connessioni Mielinizzazione Neuroligina 3 e 4 (NLGN-3/4) LGI-1 vari geni codificanti proteine della mielina Autismo Epilessia Malattia di Charcot-Marie-Tooth
21 Geni homeobox e regionalizzazione del cervello Molti geni contenenti homeobox controllano le fasi precoci dello sviluppo embrionale del cervello (suddivisione in aree) Le proteine codificate dai geni contenenti homeobox sono fattori di trascrizione: controllano la trascrizione genica (DNA RNA) legandosi a specifiche sequenze regolatorie presenti sul DNA cromosomico L homeobox rappresenta il dominio di legame al DNA di queste proteine.
22 EMX2 e sviluppo degli emisferi cerebrali I geni Emx ed Otx regolano lo sviluppo embrionale del cervello dei vertebrati Boncinelli (2000) Trends in Neurosciences 23,
23 EMX2 e schizencefalia Mutazioni del gene Emx2 determinano una forte riduzione della corteccia cerebrale nell uomo Simeone/Boncinelli (1996) Nature Genetics 12, 94-96
24 Engrailed 2 e sviluppo del cervello posteriore Il gene Engrailed 2 (En2) determina la formazione del cervelletto telencefalo mesencefalo En2 Goridis and Rohrer, 2002 rombencefalo WT En2 -/-
25 Engrailed 2 e autismo L autismo è un disturbo del comportamento caratterizzato da deficit di interazione sociale, linguaggio e comunicazione Deficit del cervelletto e della morfologia dei neuroni Le cause dell autismo possono essere genetiche (es: mutazioni in geni che regolano lo sviluppo del cervello e la formazione delle cellule nervose) normale au*smo
26 Doublecortin (DCX) e migrazione neuronale Doublecortin è una proteina associata ai microtubuli, implicata nella migrazione delle cellule nervose Mutazioni di DCX determinano anormalità nel citoscheletro dei neuroni che migrano, e quindi alterano la struttura degli emisferi cerebrali
27 Doublecortin (DCX) e malformazioni corticali MASCHI. Lissencefalia legata al cromosoma X (assenza circonvoluzioni) FEMMINE. Fenotipo cellulare a mosaico: alcuni neuroni portano la mutazione, altri no malformazione corticale meno severa (eterotopia subcorticale a banda)
28 Neuroligine e formazione delle sinapsi Le neuroligine (NLGNs) sono proteine implicate nella formazione dei contatti (sinapsi) tra le cellule nervose Sono proteine di adesione cellulare che interagiscono con altre proteine chiamate neurexine (NRXNs)
29 Neuroligine e autismo Mutazioni della neuroligina 3 e 4 sono associate all autismo
30 LGI-1 e epilessia Attività elettrica cerebrale Neurone Epilessia: malattia caratterizzata da improvvise, eccessive e rapide scariche della materia grigia cerebrale (J.H. Jackson, A Study of Convulsions, 1873) L epilessia può avere cause genetiche Segnale elettrico alterato Segnale EEG alterato L epilessia causata da mutazioni del gene LGI-1 colpisce le aree temporali e provoca allucinazioni uditive
31 LGI-1 e epilessia La proteina LGI-1 regola l eccitabilità delle cellule nervose La mutazione di LGI-1 determina un aumento del numero di connessioni eccitatorie
32 Riepilogo Tutte le fasi dello sviluppo embrionale del sistema nervoso sono strettamente regolate da fattori genetici Mutazioni che colpiscono i geni dello sviluppo sono causa di gravi malformazioni e/o disfunzioni del sistema nervoso adulto (ritardo mentale, autismo, epilessia) Lo studio dello sviluppo cerebrale, e dei geni che lo regolano, è di fondamentale importanza per la comprensione di queste malattie
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2. Sistema liquorale e meningi Sistema ventricolare Meningi Spazi Cisterne 39
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10/30/16. non modificato CAP al 5 e poly-a al 3. RNA messaggero: soggetto a splicing
procarioti eucarioti poli-cistronico mono-cistronico non modificato CAP al 5 e poly-a al 3 RNA messaggero: procarioti eucarioti policistronico monocistronico non modificato CAP al 5 e poly-a al 3 continuo
Es. BCR-ABL. Es. RAS Es. ERBB2. Es. MYC. Si riscontra frequentemente nei cancri degli animali, mentre è raro nell uomo.
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