10. Prevenzione terziaria e terapia dell iperlipidemia nel diabete

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1 Prevenzione terziaria e terapia dell iperlipidemia nel diabete La WHO ha definito la qualità della cura e della vita dei diabetici a rischio. La Dichiarazione di St. Vincent del 1989 e quella KOS del 1993 si sono poste come obiettivo il miglioramento della cura del diabete, soprattutto per bambini e adolescenti, su tre diversi livelli: prevenzione primaria, prevenzione secondaria e prevenzione terziaria. Con la primaria si cerca di fornire un informazione completa sulle problematiche del diabete alla popolazione generale attraverso varie attività come le giornate mondiali o nazionali del diabete. La prevenzione secondaria è finalizzata a un miglioramento generale della cura attraverso linee-guida, educazione del paziente e riduzione dell ospedalizzazione. La prevenzione terziaria è relativa alla prevenzione delle complicanze di un diabete prolungato. Le complicanze macroangiopatiche nel diabete mellito trovano nell aterosclerosi e quindi nell iperlipidemia un primum movens fisiopatologico determinante. 1 2 La malattia cardiovascolare (Cardiovascular Disease, CVD) negli Stati Uniti rappresenta una continua crisi dalle proporzioni epidemiche con circa individui che muoiono per problemi cardiaci o stroke ogni anno. Secondo le più recenti statistiche se ogni forma di malattia cardiovascolare grave fosse limitata, le prospettive di vita sarebbero aumentate di almeno sette anni. Tuttavia, poiché questa condizione è spesso percepita come patologia dell età avanzata, circa il 50% delle diagnosi di malattie cardiovascolari e il 15% delle morti per CVD avvengono in pazienti con età inferiore ai 65 anni.

2 150 CLINICA DELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI NEL DIABETICO La National Cholesterol Education Program (NCEP) ha prodotto recentemente l aggiornamento delle linee-guida cliniche per la valutazione e il trattamento dell ipercolesterolemia. Il NCEP Adult Treatment Panel III (ATP III) Final Report, pubblicato del tutto recentemente su un importante rivista internazionale, concentra l attenzione sulla prevenzione primaria nei pazienti ad alto rischio. 1 A questo si aggiunge il lavoro svolto dall American Heart Association (AHA) che nel luglio 2002 ha aggiornato le indicazioni sulla prevenzione primaria coincidenti con quelle dell ATP III. Entrambe le linee-guida rappresentano uno strumento determinante per il medico specialistico e subspecialistico, necessarie per indirizzare la valutazione, il trattamento e il follow-up di pazienti che possono essere a rischio, ma che, tuttavia, non hanno ancora manifestato nessuna patologia cardiovascolare. Le linee-guida dell ATP III sottolineano nuove e diverse caratteristiche. Tra le principali differenze vi è l attenzione rivolta ai trigliceridi, alla sindrome metabolica, alla valutazione del rischio globale e l enfasi posta sul diabete mellito. Molti studi clinici randomizzati pongono poca attenzione alle specifiche dislipidemie, mentre nel report dell ATP III sono state riservate raccomandazioni specifiche per la loro gestione. Queste indicazioni prendono spunto dal nutrito numero di lavori presenti in letteratura che descrivono le modificazioni dei lipidi plasmatici e dei livelli di lipoproteine prodotti dalle terapie dietetiche e farmacologiche. In alcune dislipidemie è richiesta una terapia farmacologica di associazione per ottenere un profilo lipoproteico ottimale. Con il termine di dislipidemia diabetica ci si riferisce essenzialmente alla dislipidemia aterogenica che si presenta nelle persone con diabete di tipo 2. È caratterizzata da elevati TGRLP, particelle LDL e basse concentrazioni di colesterolo HDL. La dislipidemia diabetica deve essere considerata come una componente della sindrome metabolica che è comunemente in eccesso nelle persone con il diabete di tipo 2. I livelli di colesterolo LDL nelle persone con diabete non sono tipicamente più alti di quelli delle persone senza diabete, dopo un confronto in base a età, sesso e peso corporeo. Tuttavia, da quando i livelli di LDL sono divenuti relativamente alti in popolazioni come quella degli Stati Uniti, è errato concludere che elevati livelli di colesterolo LDL non rappresentano un fattore di rischio significativo nelle persone con diabete mellito di tipo 2. Ol-

3 Prevenzione terziaria e terapia dell iperlipidemia nel diabete 151 tretutto, il numero di particelle LDL nelle persone con diabete di tipo 2 è di solito più alto se confrontato con i livelli di colesterolo LDL, perché le particelle LDL sono piccole e parzialmente povere di colesterolo. L interazione aterogenica sfavorevole tra gli elevati livelli di LDL e altri fattori di rischio della sindrome metabolica conferiscono un maggiore significato patologico al colesterolo LDL nel diabete di tipo 2 (tabella 10.1). L importanza del colesterolo LDL nel diabete di tipo 2 è confermata dai report provenienti dalla maggior parte degli studi clinici sulle terapie con statine. Gli studi 4S, CARE e LIPID contengono sottogruppi di persone con diabete mellito. L analisi di un sottogruppo di uno di questi studi ha rivelato un forte trend, statisticamente significativo, nella riduzione di gran parte delle coronaropatie nei diabetici con bassi livelli di LDL; questo dato non è invece confermato nello studio LIPID. In una recentissima analisi raggruppata sullo studio dell utilizzo della pravastatina, i pazienti con diabete hanno dimostrato una riduzione significativa del rischio per coronaropatie con la terapia farmacologica. Infatti, i risultati combinati di tre dei maggiori studi clinici suggeriscono chiaramente che una lunga terapia per la riduzione del colesterolo LDL nei pazienti coronaropatici con diabete di tipo 2 riduce il rischio di coronaropatia, in modo simile a quanto osservato nelle persone senza diabete. Sulla base di studi sulla prevenzione secondaria, l ATP III conclude che il colesterolo LDL è il target lipidico primario nelle persone con diabete. Le persone con diabete hanno spesso altre anomalie dei lipidi e delle lipoproteine plasmatiche che possono contribuire all aumento del rischio di coronaropatia che si associa al diabete. Il termine dislipidemia diabetica è sinonimo di dislipidemia aterogenica. Tuttavia, bisogna ancora dimostrare che le anomalie dei lipidi e delle lipoproteine rappresentano solo uno dei più gravi fattori responsabili dell aumento del rischio nei pazienti diabetici. Gli altri fattori includono l ipertensione, l iperglicemia, l insulinoresistenza, l eccessiva glicazione delle proteine cellulari, l aumento dei fattori proinfiammatori, l aumento dei fattori protrombotici e il fumo. L importanza del controllo dei fattori di rischio non lipidici è enfatizzato da studi clinici controllati. L UKPDS ha mostrato che il trattamento dell ipertensione ha migliorato l outcome cardiovascolare nei pazienti diabetici di tipo 2.

4 152 CLINICA DELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI NEL DIABETICO Tabella 10.1 Ruolo dei fattori di rischio per patologia coronarica nel diabete (modificata da Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults - Adult Treatment Panel III). Fattore di rischio LDL-Colesterolo (LDL-C) Dislipidemia aterogena Iperglicemia Ipertensione arteriosa Fumo di tabacco Genere (sesso) Stato protrombotico Stato proinfiammatorio Evidenze e meccanismi Livelli di LDL-C bordeline ( mg/dl) sono comuni nei diabetici Elevati livelli di LDL-C ( 160 mg/dl) sono presenti nei diabetici con valori percentuali di incidenza medi Studi clinici hanno dimostrato i benefici di una terapia di riduzione di LDL-C attuata con l impiego di statine Lo studio 4S ha dimostrato una riduzione del 53% di eventi cardiovascolari coronarici in diabetici trattati con simvastatina I dati cumulativi degli studi CARE e LIPID dimostrano che la pravastatina riduce significativamente la comparsa di eventi coronarici nei diabetici Trigliceridi elevati, bassi livelli di HDL-C e livelli medio-alti di LDL-C sono comuni nel diabete di tipo 2. L ipertrigliceridemia sembra essere un fattore di rischio indipendente nei pazienti diabetici L iperglicemia è un fattore di rischio indipendente di coronaropatia. I diversi meccanismi ipotizzati sono: la glicosilazione delle proteine della parete vascolare; la formazione di AGEs (atherogenic advanced glycation end-products, prodotti aterogeni terminali della glicosilazione avanzata); l induzione di uno stato proinfiammatorio Il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) ha dimostrato che la correzione dell iperglicemia riduce le complicanze macrovascolari Sono in corso ulteriori studi clinici di conferma dell efficacia del controllo glicemico nella prevenzione di eventi clinici macrovascolari La frequenza di ipertensione è aumentata nel diabete Si associa di regola ad insulino-resistenza La nefropatia diabetica può esserne uno dei fattori causali L ipertensione è la principale causa di morbilità nei pazienti diabetici Lo UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) ha dimostrato che la terapia antiipertensiva riduce la morbilità cardiovascolare nei pazienti diabetici Il fumo di tabacco concorre ad incrementare il rischio di coronaropatia nei pazienti diabetici L effetto protettivo del sesso femminile nei confronti della malattia coronarica è ridotto nel diabete. Pertanto, le linee-guida terapeutiche sono le stesse sia negli uomini che nelle donne affetti dalla malattia Nei pazienti diabetici sono state dimostrate più elevate concentrazioni di fattori protrombotici rispetto ai non diabetici e ciò può contribuire ad incrementare il rischio di eventi coronarici maggiori I pazienti diabetici hanno più elevati livelli di fattori proinfiammatori rispetto ai non diabetici e ciò può contribuire ad incrementare il rischio di eventi coronarici maggiori

5 Prevenzione terziaria e terapia dell iperlipidemia nel diabete 153 LDL-Colesterolo plasmatico Considerazioni terapeutiche LDL 130 mg/dl Consigliare modificazioni dello stile di vita (Therapeutic Lifestyle Changes) a tutti i pazienti In molti pazienti diabetici (di tipo 1 e di tipo 2) sarà necessario prescrivere farmaci per ridurre l LDL; le statine rappresentano di solito la prima scelta Obiettivo terapeutico: LDL-C <100 mg/dl Se i trigliceridi sono 200 mg/dl, l obiettivo terapeutico è un non-hdl-c <130 mg/dl Con LDL-C >130 mg/dl è usuale la prescrizione di farmaci per ridurne la concentrazione insieme con le TLC Diabete tipo 1: valutazione clinica dell intensità della terapia ipolipemizzante mirata a raggiungere valori di LDL <100 mg/dl (i farmaci vanno comunque presi in considerazione con LDL-C 130 mg/dl) Diabete tipo 2: generalmente la terapia della dislipidemia aterogena va continuata fino al raggiungimento dei livelli di LDL-C prefissati come obiettivo terapeutico Con trigliceridi 200 mg/dl, valutare l opportunità di un trattamento con fibrati o acido nicotinico (in alternativa o in associazione con i farmaci per ridurre l LDL) Terapia intensiva per i fattori di rischio non lipidici (ipertensione arteriosa, fumo di sigarette, iperglicemia) L acido nicotinico va prescritto a dosaggi relativamente bassi (<3 g/die) LDL mg/dl (valori basali) LDL mg/dl (in corso di trattamento) Consigliare modificazioni dello stile di vita (Therapeutic Lifestyle Changes - TLC) a tutti i pazienti Terapia intensiva per i fattori di rischio non lipidici Valutare le seguenti possibilità di intervento: insistere sulle TLC; farmaci per ridurre l LDL; farmaci per ridurre i trigliceridi o aumentare i livelli di HDL; controllo dei fattori di rischio non lipidici Con trigliceridi 200 mg/dl, l obiettivo terapeutico è un non-hdl-c <130 mg/dl Con trigliceridi 200 mg/dl, prendere in considerazione l opportunità di una terapia con fibrati o acido nicotinico (in alternativa o in associazione con i farmaci per ridurre l LDL) per raggiungere i livelli di non-hdl-c prefissati come obiettivo terapeutico L acido nicotinico va prescritto a dosaggi relativamente bassi (<3 g/die) Insistere sulle modificazioni dello stile di vita (Therapeutic Lifestyle Changes - TLC) in tutti i pazienti Terapia intensiva per i fattori di rischio non-lipidici Con trigliceridi <200 mg/dl, valutare l indicazione ad una terapia più intensiva per ridurre l LDL (ad esempio, statine a più alte dosi o l associazione statina-resina a scambio ionico) Con trigliceridi 200 mg/dl, prendere in considerazione l opportunità di associare alla terapia con statine i fibrati o l acido nicotinico per raggiungere livelli di non-hdl-c <130 mg/dl L acido nicotinico va prescritto a dosaggi relativamente bassi (<3 g/die) Tabella 10.2 Considerazioni terapeutiche particolari per il management delle dislipidemie nel paziente diabetico (modificata da Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults - Adult Treatment Panel III). L associazione statina-fibrato incrementa il rischio di miopatia. Il paziente deve essere informato sui possibili sintomi e segni di miopatia e sulla necessità di contattare immediatamente il curante

6 154 CLINICA DELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI NEL DIABETICO Tabella 10.2 segue LDL-Colesterolo plasmatico Considerazioni terapeutiche LDL <100 mg/dl Consigliare modificazioni dello stile di vita (Therapeutic (valori basali) Lifestyle Changes - TLC) a tutti i pazienti per ridurre il rischio globale cardiovascolare Terapia intensiva per i fattori di rischio non-lipidici Con trigliceridi 200 mg/dl, prendere in considerazione l opportunità di una terapia con fibrati o acido nicotinico per raggiungere livelli di non-hdl-c <130 mg/dl L acido nicotinico va prescritto a dosaggi relativamente bassi (<3 g/die) In aggiunta il DCCT ha constatato che il miglioramento del controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 1 riduce in maniera significativa le complicanze microvascolari con un trend che va nella direzione della riduzione degli eventi macrovascolari, tra i quali figura l infarto del miocardio. Stando così le cose, la riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti diabetici richiede un approccio multifattoriale nel quale sono trattati tutti i maggiori fattori di rischio. Da quando il diabete è stato incluso nella categoria dei rischi per le coronaropatie, nei pazienti diabetici, soprattutto di tipo 2, l obiettivo è quello di mantenere i livelli di colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl. C è un vasto consenso tra la maggior parte degli Autori che considerano valida l idea di mantenere i livelli di colesterolo LDL almeno al di sotto dei 130 mg/dl, mentre l American Diabetes Association raccomanda di considerare almeno nelle persone diabetiche il limite di 100 mg/dl (tabella 10.2). Un attenta gestione dei lipidi nelle persone con diabete dovrebbe iniziare quando il colesterolo è pari a 130 mg/dl. Molte persone con diabete richiedono una terapia farmacologica per raggiungere il limite <100 mg/dl. Se questi pazienti dovessero presentare alti livelli di trigliceridi (200 mg/dl), il colesterolo non- HDL sarà un target secondario. Il controllo simultaneo degli altri fattori di rischio è essenziale. Quando i livelli base di colesterolo LDL si trovano in un range di mg/dl sono disponibili diverse opzioni terapeutiche. Innanzitutto, bisogna cambiare stile di vita, con la riduzione dell assunzione di grassi saturi e colesterolo, la riduzione del peso corporeo, diete ricche di fibre e aumento dell attività fisica. Il cambiamento di stile di vita può portare in molti pazienti una riduzione dei livelli di colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl anche senza considerare la necessità di una terapia farmacologica. Molti pazienti invece non riescono a controllare i livelli di cole-

7 Prevenzione terziaria e terapia dell iperlipidemia nel diabete 155 sterolo LDL con il solo stile di vita, al quale va aggiunto almeno un farmaco per il controllo della dislipidemia aterogenica. Non si discute invece sull importanza del controllo dei fattori di rischio non lipidici come l iperglicemia e l ipertensione, d obbligo nelle persone con bassi livelli di colesterolo LDL. Nelle persone con diabete di tipo 2 nelle quali i livelli di colesterolo sono stati ridotti in un range di mg/dl con terapia farmacologica, sono richieste analisi cliniche per valutare se e come intensificare la terapia. Un opzione può essere quella di intensificare la dose dei farmaci per ridurre ulteriormente i livelli di colesterolo LDL a <100 mg/dl; seguendo questa linea, possono essere associati due farmaci anticolesterolo (per esempio, una statina e un bile acid sequestrant). Alternativamente, l intensificazione della terapia ipocolesterolemizzante, insieme al miglioramento dello stile di vita, può sufficientemente ridurre i livelli di LDL, senza necessariamente produrre cambiamenti della terapia farmacologica. Infine, si può aggiungere un fibrato a un farmaco ipolipemizzante per migliorare la dislipidemia aterogenica. Il vantaggio di questa associazione migliora tutto il pattern delle lipoproteine. L inconveniente sta nell incremento del rischio di una miopatia grave. Tuttavia tale rischio sembra limitato all uso contemporaneo di una statina e del gemfibrozil, mentre sarebbe quasi del tutto assente con il fenofibrato. Per la riduzione dell LDL, le statine sono di solito considerate farmaci di elezione nei pazienti diabetici con dislipidemia. Questi farmaci sono altamente efficaci per la riduzione del colesterolo LDL e sono ben tollerati nei pazienti diabetici. I maggiori studi clinici mostrano che le statine riducono il rischio di eventi coronarici di una certa entità in pazienti diabetici. Oltretutto, le statine, oltre ai livelli di LDL, riducono anche i livelli di VLDL remnants e spesso possono ottenere un risultato secondario per il colesterolo non-hdl in pazienti diabetici con ipertrigliceridemia. Nei pazienti diabetici possono anche essere usati dei bile acid sequestrants per la riduzione dei livelli di LDL. Tuttavia, questi non riducono i livelli di colesterolo VLDL e in alcune persone possono aumentare i livelli di trigliceridi. Quando i livelli di base di colesterolo LDL sono <100 mg/dl, bisognerebbe valutare il colesterolo non-hdl per determinare se esso è un possibile obiettivo del trattamento ipolipemizzante. Il controllo del metabolismo lipidico è importante per determinare il trattamento della dislipidemia aterogenica e della sindrome metabolica. Altri fattori di rischio dovrebbero essere controllati.

8 156 CLINICA DELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI NEL DIABETICO Se il livello di ipertrigliceridemia è di 200 mg/dl, l utilizzo di un fibrato o di una bassa dose di acido nicotinico (inferiore a 3 g/die) potrebbe permettere il raggiungimento di un buon risultato nel controllo del colesterolo non-hdl al di sotto di 130 mg/dl. Le statine sono farmaci ben tollerati e di prima scelta nel trattamento dell ipercolesterolemia LDL nei pazienti diabetici. Oltre a ridurre i livelli di colesterolo LDL, esse hanno la capacità di ridurre altresì i livelli di colesterolo VLDL; in questo modo possono aiutare a ottenere il limite auspicabile di colesterolo non-hdl quando i livelli di trigliceridi sono pari a 200 mg/dl. Anche i bile acid sequestrants sono farmaci efficaci nella riduzione del colesterolo LDL nei pazienti diabetici. La loro potenziale utilità per la riduzione dell LDL, in monoterapia e in associazione con statine, non dovrebbe essere sopravvalutata. In genere, non sono controindicati; tuttavia, tendono a elevare i trigliceridi e per questo motivo vanno monitorati attentamente. I fibrati modificano favorevolmente la dislipidemia diabetica, sono ben tollerati e non peggiorano l iperglicemia. Probabilmente producono una discreta riduzione del rischio di coronaropatie e potrebbero essere usati in persone che hanno bassi livelli di colesterolo LDL e dislipidemia aterogenica. Inoltre, possono essere aggiunti alle statine per migliorare il pattern di tutte le lipoproteine. Per molti anni, i fibrati sono stati considerati farmaci di prima linea nel trattamento di questi problemi nei pazienti diabetici. Tuttavia, i risultati di recenti studi clinici suggeriscono di privilegiare l uso di statine rispetto a quello dei fibrati. La combinazione di statine più fibrati potrebbe rivelarsi molto utile nelle persone con diabete che hanno dislipidemia aterogenica e alle quali è richiesta una riduzione del colesterolo LDL per raggiungere il livello desiderato. Anche l acido nicotinico ha un effetto favorevole sul controllo della dislipidemia diabetica. Recenti studi clinici eseguiti in pazienti diabetici hanno indicato che delle basse dosi di acido nicotinico sono accompagnate solo da un modesto deterioramento del controllo glicemico, senza cambiamenti nei livelli di HbA1c. Sfortunatamente, la terapia con l acido nicotinico può incrementare l insulino-resistenza; delle esperienze cliniche mostrano che in rare istanze, la dislipidemia diabetica è peggiorata con la terapia con acido nicotinico. Il trattamento con agenti ipoglicemizzanti può migliorare la dislipidemia diabetica. La terapia insulinica, la metformina, le sulfoniluree e i glitazoni possono ridurre i livelli di trigliceridi. Sebbene possa non essere tanto efficace quanto i fibrati nel mo-

9 Prevenzione terziaria e terapia dell iperlipidemia nel diabete 157 dificare la dislipidemia, il controllo dell iperglicemia dovrebbe essere ottimizzato prima di considerare un fibrato in una terapia farmacologica di associazione ipolipemizzante. Uso della simvastatina nel controllo della riduzione del colesterolo Recentemente, sono comparsi in letteratura i risultati di uno studio randomizzato contro placebo condotto in Inghilterra dall Heart Protection Study Collaborative Group sulla riduzione del colesterolo con la simvastatina in soggetti ad alto rischio. 2 I pazienti britannici con patologie coronariche, vascolari e diabete sono stati randomizzati e sottoposti a una terapia con 40 mg al giorno di simvastatina (compliance media: 85%) contro placebo per cinque anni (uso medio di statina non relativa allo studio: 17%). Questo confronto ha permesso di valutare gli effetti di circa due terzi (85% meno 17%) dei soggetti che hanno assunto la statina durante i cinque anni di terapia; da questo è risultato che la differenza media per quanto riguarda il colesterolo LDL era di 1,0 mmol/l. I risultati dello studio Heart Protection dimostrano che l abbassamento del colesterolo LDL con simvastatina produce una sostanziale riduzione del tasso di malattie vascolari di grave entità all interno di una serie di pazienti ad alto rischio molto più ampia di quella in cui erano stati precedentemente dimostrati dei benefici arrecati da tale trattamento. In modo particolare, si riscontra un sostanziale beneficio non solo nei soggetti con malattia coronarica già nota, ma anche in quelli senza malattia coronarica diagnosticata e con malattia cerebrovascolare, malattia delle arterie periferiche o diabete (per ciascuna di queste condizioni v erano state in precedenza poche prove dirette di benefici) a prescindere dalle concentrazioni lipidiche nel sangue all inizio del trattamento. Il numero elevato di partecipanti esaminati in un ampia gamma di circostanze diverse (per esempio, malattie precedenti, età, sesso, concentrazioni lipidiche, altri trattamenti) fa sì che questi risultati siano largamente generalizzati. Inoltre, dal momento che gli individui ad alto rischio con malattia occlusiva delle arterie diagnosticata sono stati, per definizione, già identificati, una realizzazione molto estesa di questi risultati sarebbe in termini di paragone assai utile, evitando estesi controlli della popolazione generale.

10 158 CLINICA DELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI NEL DIABETICO I precedenti studi randomizzati sulle terapie di riduzione del colesterolo tendevano a includere individui con cardiopatie pregresse e a escludere gli anziani; quindi, a essere coinvolti erano soprattutto individui di mezza età e di sesso maschile (poiché di solito le cardiopatie si sviluppano nelle donne in un età più avanzata rispetto agli uomini). Questo studio ha deliberatamente incluso un gran numero di anziani e di donne e dimostra che vi sono dei benefici negli anziani, nei soggetti di mezza età, nelle donne e negli uomini. Le vitamine antiossidanti studiate non hanno influenzato notevolmente gli effetti della simvastatina per quanto riguarda i lipidi nel sangue o gli esiti delle malattie vascolari. In effetti, i vantaggi della simvastatina sono apparsi in larga misura indipendenti, e quindi in aggiunta a quelli arrecati da qualsiasi altro trattamento utilizzato dai pazienti, tra cui la terapia antiipertensiva e vari altri tipi di farmaci contro le malattie cardiache (per esempio, aspirina, β-bloccanti e ACE-inibitori). Nello studio Heart Protection, v è stato un numero molto più alto di partecipanti colpiti da infarto che in qualsiasi altro studio precedente sulla riduzione del colesterolo; in questo modo si è fatta chiarezza sulle varie incertezze che restavano circa gli effetti della terapia con simvastatina sull incidenza degli infarti. V è stata una riduzione definita e sostanziale di infarti ischemici, con un ulteriore riduzione riguardante gli attacchi ischemici cerebrali transitori. Un numero quasi uguale di partecipanti nei due gruppi di trattamento ha avuto un infarto emorragico; sulla base di questo dato si possono in qualche modo confutare le precedenti preoccupazioni secondo cui la riduzione del colesterolo può aumentare il rischio di emorragia cerebrale. Era stato precedentemente dimostrato che la terapia di riduzione del colesterolo riduceva la necessità di ricorrere a procedure di rivascolarizzazione dell arteria coronaria; questo studio prova che tal beneficio può essere esteso all endarterectomia carotidea e ad altre rivascolarizzazioni dell arteria periferica (ha anche confermato la riduzione dei ricoveri ospedalieri per angina riscontrati nello studio LIPID). Inoltre, il numero molto più alto di partecipanti allo studio Heart Protection che non hanno sviluppato neoplasie o che sono deceduti per cause non vascolari rispetto a qualsiasi studio precedente fornisce rassicurazioni sulla sicurezza della riduzione, a livelli elevati, del colesterolo LDL a cinque anni (anche tra individui con livelli relativamente bassi).

11 Prevenzione terziaria e terapia dell iperlipidemia nel diabete 159 Per esempio, le osservazioni dello studio randomizzato Cholesterol And Recurrent Events (CARE), che riguardava dei casi di tumore al seno in 12 donne sottoposte a terapia con pravastatina contro una sola donna con placebo, non sono supportate dal numero molto più alto di donne che hanno sviluppato un tumore al seno in questo studio o in altri principali studi sulla statina. I partecipanti continueranno tuttavia a essere seguiti per diversi anni, al fine di stabilire se, dopo cinque anni in media di sostanziale riduzione del colesterolo con statina, possono comparire degli effetti sulle neoplasie o altri esiti di una certa entità. La terapia con statina è stata associata a un tasso crescente di dolore muscolare e astenia (soprattutto quando è usata ad alti dosaggi o in associazione con alcuni altri farmaci); la cerivastatina è stata recentemente sospesa a causa di un inaccettabile incidenza di miopatie e rabdomiolisi. Tuttavia, in questo studio non vi sono state differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda i resoconti di sintomi muscolari; inoltre, il rischio annuo di miopatie con simvastatina 40 mg al giorno è stato solo dello 0,01%. Era stato suggerito che ci sarebbe potuta essere una soglia di colesterolo LDL a circa 3,2 mmol/l (125 mg/dl); sotto questo valore, delle ulteriori riduzioni non farebbero più diminuire il rischio. Invece, questo studio ha dimostrato senza alcun dubbio che l abbassamento del colesterolo da un valore inferiore a 3 mmol/l a uno inferiore a 2 mmol/l (per esempio, da sotto 116 mg/dl a sotto 77 mg/dl) riduce il rischio di malattia vascolare di circa un quarto; tale riduzione è simile alla riduzione proporzionale del rischio prodotta da un abbassamento di 1 mmol/l a concentrazioni più alte di colesterolo LDL. L ATP III del National Cholesterol Education Program negli Stati Uniti ha recentemente consigliato di ridurre fino a sotto 2,6 mmol/l (100 mg/dl) le concentrazioni di colesterolo LDL nei soggetti considerati ad alto rischio per via di malattie coronariche preesistenti (o con un rischio coronarico equivalente, determinato da altre cause). Nello studio Heart Protection, circa 3500 partecipanti avevano, prima di iniziare il trattamento, dei livelli di colesterolo LDL che erano già inferiori a questo livello target. Anche in questi soggetti, la riduzione media del colesterolo LDL durante lo studio, da 2,5 mmol/l (97 mg/dl) nel gruppo placebo a 1,7 mmol/l (65 mg/dl) nel gruppo simvastatina, si è rivelata un operazione sicura; inoltre, si è arrivati a produrre in questa maniera una riduzione dei rischi quasi pari a quella riscontrata tra i soggetti che avevano concentrazioni di colesterolo LDL più elevate.

12 160 CLINICA DELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI NEL DIABETICO Questi risultati confermano in larga misura l ipotesi originaria dello studio, secondo cui la soglia sotto la quale la riduzione di colesterolo LDL non fa diminuire con sicurezza il rischio si trova a concentrazioni molto più basse (per esempio, sotto 2 mmol/l [77 mg/dl] di colesterolo LDL o sotto 3,5 mmol/l [135 mg/dl] di colesterolo complessivo) di quelle che si riscontrano di norma nei Paesi industrializzati. Questi dati indicano anche che le attuali lineeguida possono inavvertitamente portare a trattamenti superficiali nei pazienti ad alto rischio che presentavano delle concentrazioni di colesterolo inferiori o vicine a particolari target (come 2,6 mmol/l [100 mg/dl] nelle linee-guida ATP III o 3,0 mmol/l [116 mg/dl] nelle raccomandazioni del Second European Joint Task Force). I risultati indicano che, entro pochi anni dalla riduzione del colesterolo LDL, il rischio di malattia vascolare è ridotto di circa la metà rispetto a quanto sarebbe stato previsto epidemiologicamente da una differenza a lungo termine della stessa portata. Suggeriscono inoltre che delle riduzioni più prolungate di colesterolo LDL con statina possono alla fine far decrescere il rischio in maniera ancora più marcata. In questo studio, una riduzione di 1 mmol/l di colesterolo LDL, da circa 4 mmol/l a 3 mmol/l, ha ridotto il rischio di gravi complicanze vascolari di circa un quarto: la stessa cosa è successa con una riduzione da circa 3 mmol/l a 2 mmol/l (come ci si può aspettare dall associazione più o meno loglineare propria delle rassegne di studi tra incidenza di malattie vascolari e concentrazioni abituali di colesterolo LDL). Questo risultato prova indirettamente che più si abbassa il colesterolo LDL, più diminuisce il rischio; del resto è proprio su questo che oggi si incentrano diversi studi comparativi su larga scala. Inoltre, si ritiene che, in assenza di altre cause influenzanti, una riduzione dell intera distribuzione di colesterolo LDL, tipica delle popolazioni dei Paesi industrializzati, implicherebbe una riduzione dell incidenza di malattie vascolari (in questo studio non vi sono state prove secondo cui tal cambiamento è associato a condizioni sfavorevoli). Le raccomandazioni di molte linee-guida, riguardanti l inizio di una terapia di riduzione del colesterolo, si basano attualmente sulla previsione del rischio di sole complicanze coronariche nel singolo individuo (per esempio, stime di 10 anni almeno nel 20% secondo l ATP III). Lo studio Heart Protection ha tuttavia dimostrato, senza alcun dubbio, che la terapia con simvastatina previene non solo le complicanze coronariche e le rivascolarizzazioni coronariche, ma an-

13 Prevenzione terziaria e terapia dell iperlipidemia nel diabete 161 che gli attacchi ischemici e le rivascolarizzazioni periferiche. Quindi, a orientare la scelta di tale terapia dovrebbero essere le stime del rischio di qualsiasi complicanza vascolare grave, e non solo a livello coronarico. Nello studio, il principale fattore determinante del rischio assoluto era il tipo di malattia preesistente (ovvero, malattia coronarica, altra malattia occlusiva delle arterie, diabete o associazioni di tali condizioni) con rischi di cinque anni di cause vascolari gravi nel gruppo placebo che riguardavano il 20-30% (corrispondente a rischi di 10 anni in oltre il 40%). Tra i soggetti ad alto rischio nelle varie categorie considerate la terapia con simvastatina ha prodotto notevoli benefici, che erano poco influenzati dalle concentrazioni iniziali di lipidi nel sangue. Secondo i risultati, potrebbe essere opportuno prendere in considerazione una terapia con simvastatina negli individui che hanno un rischio di contrarre tali malattie vascolari gravi minore rispetto ai partecipanti allo studio. Per esempio, i pazienti considerati a rischio di stroke o di attacco miocardico, con una terapia antiipertensiva da indicare (soprattutto i più anziani e quelli con ipertensione complicata), possono ricevere ulteriore giovamento mediante l aggiunta di una terapia con simvastatina. La chiara dimostrazione di una riduzione degli attacchi ischemici, senza prove di effetti sfavorevoli per quel che riguarda gli infarti emorragici, suggerisce inoltre che la terapia con statina può produrre notevoli benefici tra individui ad alto rischio in popolazioni (come la Cina) dove il rischio di attacco ischemico è molto alto, ma le concentrazioni di colesterolo LDL e il rischio di malattie coronariche è relativamente basso. La riduzione del colesterolo con simvastatina a 40 mg al giorno produce delle notevoli diminuzioni nell incidenza di complicanze vascolari gravi all interno di una vasta gamma di individui ad alto rischio, a prescindere dalle concentrazioni iniziali di colesterolo; questi benefici vanno inoltre ad aggiungersi a quelli di altri trattamenti (come l aspirina, i β-bloccanti, gli ACE-inibitori e altre terapie antiipertensive) che si sono rivelati anch essi vantaggiosi per tali persone. L uso effettivo di simvastatina a 40 mg al giorno ridurrà il colesterolo LDL di circa 1,5 mmol/l in questa popolazione e diminuirà probabilmente l incidenza di attacchi miocardici, infarti e rivascolarizzazioni di circa un terzo. Di conseguenza, tra le categorie di soggetti ad alto rischio esaminati (con i cinque anni l incidenza nel gruppo placebo era del 20-30%), il trattamento di cinque anni eviterebbe a circa persone su 1000 almeno una di queste complicanze vascolari gravi, a prescindere dall età, dal

14 162 CLINICA DELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI NEL DIABETICO sesso e dalle concentrazioni iniziali di colesterolo (dei trattamenti ancor più prolungati, dovrebbero alla fine arrecare in assoluto ulteriori benefici). Inoltre, dal momento che la simvastatina non soltanto ha ridotto il rischio di una prima insorgenza, ma anche quello di successive complicanze, il numero delle complicanze vascolari gravi evitate su 1000 soggetti trattati per cinque anni dovrebbe essere ancora più alto. Appare molto probabile quindi che questo trattamento sarà considerato utile per molte categorie di pazienti ad alto rischio che attualmente non sono trattate, soprattutto perché è stato dimostrato che esso è sicuro e ben tollerato. Tuttavia il trattamento iniziale nella prevenzione e nella terapia dell iperlipidemia è costituito dall approccio dietetico. La dieta per tutti i pazienti diabetici dovrebbe comprendere una diminuzione dei grassi saturi e del colesterolo, come raccomandato nelle National Cholesterol Education Program Guidelines. I grassi saturi possono essere rimpiazzati da grassi polinsaturi, grassi monoinsaturi o da carboidrati, a seconda del background culturale ed etnico del paziente. Una riduzione dell apporto dietetico di grassi è stata associata a un ridotto apporto calorico e un lieve calo ponderale in individui non diabetici. L esercizio fisico aerobico da lieve a moderato è stato associato a una perdita preferenziale di grasso intraddominale. L associazione della dieta povera in grassi e dell esercizio aerobico deve essere presa in considerazione per tutti i pazienti con diabete di tipo 2, in quanto la perdita del grasso intraddominale è associata alla correzione di tutti i componenti della sindrome da insulino-resistenza. Non è noto se la sostituzione dei grassi saturi con grassi monoinsaturi produca un simile grado di calo ponderale, così come osservato con i carboidrati. L uso degli acidi grassi ω-3 contenuti nell olio di pesce produce una diminuzione dei livelli di trigliceridi e un aumento del colesterolo HDL. BIBLIOGRAFIA 1. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation 2002; 25: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002; 9326: 7-22.