PROGRAMMA. per approfondimenti: KATZUNG - MASTERS TREVOR, Farmacologia Generale e Clinica, IX Edizione Italiana a cura del Prof. Paolo Preziosi, 2014

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1 PROGRAMMA Farmacocinetica: assorbimento, biodisponibilità, vie di somministrazione, distribuzione, metabolismo, escrezione. Farmacodinamica: concetto di recettore. Selettività dell effetto farmacologico. Meccanismo d azione dei farmaci. Agonismo/antagonismo. Relazione dose-effetto. Indice terapeutico. Potenza ed efficacia di un farmaco Variabilità di risposta al farmaco Sviluppo dei farmaci Farmacovigilanza La sperimentazione clinica Bioequivalenti Biosimilari BIBLIOGRAFIA Testo consigliato: - Howland RD, Mycek MJ, Le basi della Farmacologia, Zanichelli editore, M. Furlanut Farmacologia: Principi ed applicazioni Editore: Piccin, 2005 per approfondimenti: KATZUNG - MASTERS TREVOR, Farmacologia Generale e Clinica, IX Edizione Italiana a cura del Prof. Paolo Preziosi, 2014

2 Area riservata: Lezioni on-line Credenziali d'accesso: Matricola: farmaco2015 Nome: farmaco Cognome: lezioni

3 FARMACOLOGIA E la scienza che studia le sostanze (farmaci) che interagiscono con i sistemi viventi mediante processi chimici e soprattutto per mezzo di legami con molecole regolatrici, nonché attraverso l'attivazione o l'inibizione dei normali processi fisiologici. Il soggetto della farmacologia è ampio e abbraccia le conoscenze della fonte, delle proprietà chimico-fisiche, della composizione, dell azione fisiologica, dell assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione e dell uso terapeutico dei farmaci.

4 La risposta ad un farmaco è funzione della sua concentrazione nel sito di azione (organo o tessuto specifico all interno dell organismo) L efficacia di un trattamento farmacologico dipende strettamente dal dosaggio La FARMACOCINETICA si occupa di studiare l andamento nel tempo della concentrazione di farmaco all interno dell organismo

5 FARMACOCINETICA La conoscenza dei principi della farmacocinetica è utile per determinare il regime terapeutico ottimale: quanto farmaco somministrare per quale via con quale frequenza Lo scopo è quello di limitare gli errori, in eccesso o in difetto, responsabili di possibili effetti tossici o di inefficacia terapeutica.

6 Fasi della farmacocinetica Howland & Mycek, Le basi della farmacologia, Zanichelli 2007

7 1. ASSORBIMENTO DEI FARMACI E il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al plasma. La velocità dell assorbimento può variare a seconda della via di somministrazione utilizzata. La scelta della via di somministrazione deve tenere conto delle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco e della strategia terapeutica.

8 Howland, Le basi della Farmacologia, Zanichelli Vie di somministrazione enterali e parenterali

9 Meccanismi molecolari attraverso cui puo avvenire il passaggio di farmaci attraverso la membrana plasmatica A B C D E A diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia del farmaco B diffusione attraverso canale C diffusione mediata da trasportatore D endocitosi in fase fluida E endocitosi mediata da recettore Clementi & Fumagalli, Farmacologia generale e molecolare, UTET

10 LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI SI DIFFONDE PER DIFFUSIONE PASSIVA Per diffondere attraverso una cellula, un farmaco deve possedere un grado di lipofilia sufficiente a permettergli di attraversare l ambiente lipidico della membrana cellulare. Tuttavia, un piccolo grado di idrofilia è necessario per tenere il farmaco in soluzione nei liquidi acquosi intra- ed extra-cellulari. Modificato da: Clementi & Fumagalli, Farmacologia generale e molecolare, UTET Sono idrofili i farmaci in forma ionizzata, lipofili i farmaci in forma non ionizzata

11 COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE E molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato dal COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H 2 O e olio: COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase oleosa = [farmaco] nella fase acquosa Se > 1 Se < 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio: per metabolizzazione del farmaco la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del ph dell ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

12 Goodman & Gilman s XI edn, Mc Graw Hill L acido acetilsalicilico è un acido debole. Il ph acido dello stomaco è < al pk A del farmaco, quindi una grande quota di farmaco è in forma non ionizzata, favorendone l assorbimento.

13 La maggior parte dei farmaci viene assorbita per DIFFUSIONE PASSIVA seguendo la LEGGE DI FICK: Flusso molare: (C1 C2) x D x A/d flusso molare la velocità del passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2 C1 e C2 (C) la concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti D coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può essere identificato come il coefficiente di ripartizione A d area delle membrane che F deve attraversare spessore delle membrane da attraversare

14 La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata La concentrazione plasmatica di un farmaco nell unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantità eliminata Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l assorbimento, più basso è il picco plasmatico

15 BIODISPONIBILITA Si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco non modificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via Vie di somministrazione e biodisponibilità Endovenosa 100% Intramuscolare 100% Sottocutanea 100% Orale < 100% Rettale < 100% Inalatoria < 100% Transdermica 100%

16 Effetto di primo passaggio Eliminazione presistemica Birkett Elementi di farmacocinetica PICCIN

17 FINESTRA TERAPEUTICA La dose e la via di somministrazione influenzano l altezza del picco plasmatico che deve trovarsi tra la concentrazione minima efficace e la concentrazione tossica

18 2. DISTRIBUZIONE DEI FARMACI Il processo per mezzo del quale avviene il trasferimento dei farmaci dal sangue, tramite la rete capillare, ai vari compartimenti dell organismo

19 SITO D AZIONE DEPOSITI TISSUTALI legato libero legato libero CIRCOLAZIONE SISTEMICA ASSORBIMENTO Farmaco libero ESCREZIONE Farmaco legato Metaboliti Il flusso di farmaco dal plasma ad ogni altro compartimento dipende dalla concentrazione della quota libera BIOTRASFORMAZIONE

20 LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE I siti di legame sono in eccesso rispetto alla dose. La frazione di farmaco legata è alta e la frazione libera è bassa. La dose è in eccesso rispetto ai siti di legame (saturazione). La frazione di farmaco libero è alta

21 I FARMACI COMPETONO TRA LORO PER IL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE La proteine plasmatiche più importanti per l interazione con i farmaci sono l albumina, l α 1 glicoproteina acida, le lipoproteine Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non è selettivo ed è quindi facile che, nel caso in cui vengano somministrati due o più farmaci, si verifichino fenomeni di competizione tra le varie molecole per il legame ad uno stesso sito (spiazzamento). Questo può determinare variazioni importanti nei livelli di farmaco libero che possono raggiungere la concentrazione tossica

22 DISTRIBUZIONE DEI FARMACI La velocità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari tessuti e l entità della distribuzione dipendono da vari fattori: * il flusso ematico di ciascun compartimento * il volume di ciascun compartimento * la capacità del farmaco di passare le membrane * la capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche. * l affinità del farmaco per i diversi tessuti L insieme di questi fattori porta a stabilire concentrazioni nel sangue e nei tessuti che possono essere diverse tra loro anche una volta raggiunto l equilibrio di distribuzione

23 DISTRIBUZIONE ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI Il diagramma della concentrazione plasmatica di un farmaco in funzione del tempo mostra due fasi: la diminuzione iniziale rapida della concentrazione plasmatica è dovuta a una fase di distribuzione, seguita da una fase più lenta di metabolismo ed eliminazione.

24 Per potersi distribuire nei diversi tessuti, il farmaco deve attraversare la parete dei capillari. I capillari sanguiferi hanno un organizzazione morfo-funzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano QUINDI: la permeabilità del letto vascolare ad un certo farmaco è diversa a seconda del distretto irrorato

25 LA BARRIERA EMATOENCEFALICA Clementi & Fumagalli, Farmacologia generale e molecolare, UTET L endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali (assenza di pori, rivestimento gliale) che permettono la realizzazione della barriera ematoencefalica.

26 AFFINITA DEI FARMACI PER I DIVERSI TESSUTI I vari tessuti, o compartimenti, differiscono per la composizione in lipidi o altre macromolecole a cui i farmaci possono legarsi. I farmaci possono quindi avere affinità diverse per i diversi tessuti. Il rapporto tra le concentrazioni di farmaco in un tessuto e nel sangue all equilibrio di distribuzione, che è definito Kp del tessuto, è quindi diverso da 1 ed è diverso da tessuto a tessuto. Kp = Ct/Cp

27 L affinità di un farmaco per i tessuti (Kp) determina la velocità e l entità della distribuzione Kp = 5 Andamento della concentrazione di farmaci diversi, con Kp diverse, in uno stesso tessuto. Kp = 2 Kp = 1 Valori più alti di Kp determinano il raggiungimento dell equilibrio di distribuzione in tempi più lunghi e con livelli di concentrazione tissutale più alti.

28 Il flusso ematico di ciascun compartimento determina la velocità e l entità della distribuzione Kp = 1 Kp = 1 Kp = 1 A parità di affinità per il tessuto (Kp = 1) gli organi più perfusi si equilibrano più rapidamente con il plasma. Con il passare del tempo la curva per il tessuto adiposo raggiungerà il valore di Equilibrio osservato per cervello e rene

29 VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE E il volume di liquido che sarebbe necessario per contenere tutto il farmaco presente nell organismo alla stessa concentrazione in cui si trova nel plasma (concetto operativo) Il V D (litri) si calcola dal rapporto tra dose somministrata (mg) e concentrazione plasmatica misurata (mg/litro). V D = Dose/Cp Esso dipende dalle caratteristiche del farmaco (coefficiente di ripartizione, legame alle proteine plasmatiche, affinità dei tessuti per il farmaco o Kp).

30 VOLUME DI DISTRIBUZIONE Volume intracellulare 28 litri Acqua intracellulare I farmaci liposolubili entrano nelle cellule I farmaci ionizzati rimangono nel fluido extracellulare Volume totale 42 litri Volume extracellulare 14 litri Acqua interstiziale 10 litri I farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche e quelli con un alto peso molecolare rimangono nel plasma Plasma 4 litri Il farmaco si distribuisce in tre distinti compartimenti idrici

31 VOLUME DI DISTRIBUZIONE Il V D indica quanto un farmaco si distribuisce ai tessuti Un V D < 5 litri Un V D < 15 litri Un V D > 15 litri Un V D > 42 litri indica che il farmaco è sequestrato nel plasma indica che il farmaco si distribusce ai liquidi extracellulari indica che il farmaco è distribuito nell acqua corporea totale indica che il farmaco si concentra in un tessuto che funge da deposito.

32 3. METABOLISMO DEI FARMACI Per essere assorbiti e distribuiti ai vari distretti dell organismo i farmaci devono possedere caratteristiche fisico-chimiche che sono diverse da quelle che ne favoriscono l eliminazione. La lipofilia e l assenza di cariche elettriche facilitano l assorbimento, ma sono caratteristiche sfavorevoli per l eliminazione che viene favorita se la sostanza possiede caratteristiche idrofile e polari. E quindi necessario che l organismo provveda alla biotrasformazione delle sostanze estranee lipofile in molecole più polari e idrosolubili, modificandone la struttura per favorire la loro eliminazione

33 METABOLISMO DEI FARMACI Howland, Le basi della Farmacologia, Zanichelli

34 METABOLISMO DEI FARMACI La biotrasformazione di un farmaco può portare alla formazione di: metaboliti inattivi metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto d origine metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico diverso da quello del composto di origine metaboliti tossici

35 Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto d origine: l esempio del diazepam La benzodiazepina DIAZEPAM genera due metaboliti dotati della stessa attività farmacologica: OXAZEPAM e NORDIAZEPAM. L emivita dell oxazepam è circa ¼ di quella del diazepam L emivita del nordiazepam è circa il doppio di quella del diazepam. La durata d azione del diazepam dipende quindi da quale dei due composti viene generato dal corredo di enzimi del paziente

36 Metaboliti tossici: l esempio del paracetamolo Il paracetamolo viene biotrasformato in un metabolita tossico, il parabenzochinone. Se il paracetamolo viene somministrato a dosi terapeutiche il metabolita tossico viene coniugato con il glutatione ed eliminato. Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo elevate, il metabolita tossico, dopo aver saturato tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine degli epatociti e causa epatotossicità

37 PROFARMACI Vi è la possibilità che un farmaco non sia di per sé attivo e che lo diventi solo dopo la biotrasformazione. Ad esempio, il PREDNISONE viene trasformato nella molecola attiva PREDNISOLONE. In questo caso le biotrasformazioni prendono il nome di bioattivazioni e il farmaco viene definito profarmaco. Nel caso dei profarmaci l attività farmacologica dipende dalle capacità metaboliche dell individuo

38 DOVE AVVIENE LA BIOTRASFORMAZIONE? Sebbene ogni tessuto sia dotato di una certa capacità di metabolizzare i farmaci, il FEGATO è la sede principale del metabolismo. Anche altri tessuti come POLMONI, INTESTINO e RENE hanno una attività metabolizzante significativa.

39 REAZIONI DI BIOTRASFORMAZIONE Il metabolismo dei farmaci si attua attraverso due fasi METABOLISMO Farmaco Fase I Metabolita (prodotti di ossidazione, riduzione, idrolisi) Fase II Coniugato ELIMINAZIONE Alcuni farmaci subiscono direttamente Metabolismo di fase II

40 REAZIONI DI FASE I Le reazioni di fase I o di FUNZIONALIZZAZIONE hanno la finalità di inserire o mettere in evidenza nella molecola gruppi funzionali come OH, -NH 2, -COOH. Sono reazioni di fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi, idrossilazione. Le reazioni di ossido-riduzione avvengono ad opera di una famiglia di enzimi, chiamati ossidasi a funzione mista localizzati nei microsomi epatici. Queste reazioni dipendono da una catena enzimatica di trasporto di elettroni che ha come terminale il citocromo P450.

41 Altri enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci - ossidasi non citocromo P450 dipendenti localizzate nella frazione solubile di fegato, rene e polmoni - alcooldeidrogenasi - aminoossidasi - Idrolasi (esterasi, amidasi e peptidasi) presenti nei tessuti e nel plasma

42 REAZIONI DI FASE II Le reazioni di fase II o di CONIUGAZIONE sono reazioni enzimatiche di biosintesi per mezzo delle quali un composto esogeno o un metabolita derivato dalle reazioni di fase I si lega in modo covalente con una molecola endogena. In generale i coniugati sono molecole polari facilmente eliminabili. Le più importanti reazioni di coniugazione sono: Glucuronazione o coniugazione con l acido glucuronico Acetilazione o coniugazione con l acetato Coniugazione con il glutatione Coniugazione con la glicina

43 Enzimi coinvolti nelle reazioni di fase II UDP-glucuroniltransferasi (enzima microsomiale, localizzato nel fegato, rene, intestino) N-acetiltransferasi (fegato) glutatione-s-transferasi (sei isoforme citosoliche o microsomiali) sulfotransferasi (sulfatazione) metiltransferasi (metilazione)

44 4. ELIMINAZIONE DEI FARMACI L eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti. Le principali vie di escrezione sono: LA VIA RENALE LA VIA EPATICA

45 ELIMINAZIONE RENALE riassorbimento passivo secrezione attiva filtrazione glomerulare

46 Eliminazione renale: filtrazione glomerulare Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare (flusso 130 ml/min) I capillari glomerulari sono caratterizzati da permeabilità particolarmente elevata. una Con l acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con peso molecolare fino a diverse migliaia di Dalton. Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate. I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulare. La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche NON PUO essere eliminata con questo meccanismo.

47 Eliminazione renale: riassorbimento passivo I tubuli contorti prossimale e distale sono deputati al riassorbimento di una notevole quantità di filtrato glomerulare. I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e tornano in circolo. Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco (acido o base debole) dipende dal ph dell ambiente in cui si trovano, alterazioni del ph delle urine possono modificare l escrezione di alcuni farmaci.

48 Eliminazione renale: secrezione tubulare Due meccanismi di trasporto sono responsabili della secrezione attiva di composti endogeni e farmaci a livello tubulare. I due sistemi di secrezione attiva distinguono gli ANIONI dai CATIONI e sono entrambi localizzati nel tubulo prossimale. La secrezione attiva è un meccanismo SATURABILE

49 Eliminazione renale: secrezione tubulare Sistema di trasporto degli anioni Il sistema di trasporto degli anioni è responsabile della escrezione di composti organici e metaboliti coniugati con glicina, solfato e acido glucuronico Attraverso questa via vengono escreti l aspirina, la penicillina e le ciclosporine, i diuretici. Poiché i meccanismi di secrezione attiva sono saturabili è possibile sfruttare la competizione dei vari anioni per questo sistema allo scopo di interferire con la escrezione di un farmaco e prolungarne la permanenza nell organismo. Ad esempio il probenecid compete con la penicillina per la secrezione tubulare. La somministrazione di questa molecola diminuisce l escrezione della penicillina

50 Eliminazione renale: secrezione tubulare Sistema di trasporto dei cationi Questo sistema saturabile permette l escrezione di neurotrasmettitori endogeni (acetilcolina, dopamina, istamina, serotonina) e loro metaboliti. I substrati di questo sistema di trasporto devono presentare un gruppo aminico carico positivamente al ph fisiologico. Vengono eliminati con questo sistema gli alcaloidi naturali e i loro d erivati (atropina e neostigmina), gli analgesici oppiacei come la morfina.

51 CLEARANCE Con il termine CLEARANCE (Cl) si intende il volume di sangue virtualmente ripulito nell unità di tempo dai processi di eliminazione. Unità di misura: L/h o ml/min Per ogni farmaco la Cl ha un valore costante indipendente dalla concentrazione plasmatica Cl descrive l efficienza dell eliminazione del farmaco e dipende anche dal flusso ematico verso l organo di eliminazione Cl è la costante che correla V elim a C plasmatica (mg/h = L/h x mg/l)

52 Fattori che influenzano la clearance renale I fattori che influenzano i valori di clearance renale di un farmaco sono numerosi. Favoriscono l eliminazione renale: * Assenza di legame alle proteine plasmatiche ( filtrazione) * Sistemi di trasporto attivo a livello tubulare ( secrezione tubulare) * Elevata idrofilia e polarità ( riassorbimento) Riducono l eliminazione renale: Alterazioni del flusso renale e della funzionalità tubulare (per diversi farmaci a basso indice terapeutico è necessaria una modifica del dosaggio nel caso di insufficienza renale)

53 EMIVITA DEI FARMACI Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t 1/2 ) il tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma si dimezzi. Il valore di emivita è caratteristico di ogni farmaco, è indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipende dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione. L emivita di un farmaco è proporzionale al suo volume di distribuzione e inversamente proporzionale alla clearance. Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione portano ad un aumento dell emivita dei farmaci e quindi ad un prolungamento dei loro effetti e ad un aumento della concentrazione plasmatica. Queste alterazioni richiedono correzioni del dosaggio dei farmaci, soprattutto di quelli per i quali la finestra terapeutica è ristretta.

54 La cinetica di eliminazione dei farmaci è frequentemente di I ordine Nell unità di tempo viene eliminata una frazione costante (Ke) della quantità di farmaco presente nell organismo. Concentrazione del farmaco (mg/l) t 1/2 C t =C 0 x e (-kt) t 1/2 t 1/ tempo (ore) Birkett Elementi di Farmacocinetica Piccin Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t 1/2 ) il tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma si dimezzi t 1/2 =0.693/k t 1/2 =0.693xVd/Cl

55 Howland Le basi della Farmacologia Zanichelli L emivita di un farmaco determina il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario e la durata di azione dopo l interruzione della somministrazione

56 Mantenimento di un tasso ematico terapeutico Somministrazione cronica a intervalli regolari Tasso ematico medio all equilibrio dipende dalla dose somministrata, dalla clearance totale e dall intervallo di somministrazione Nota: D/τ si sostituisce a V somm di equazione precedente D/τ = Cs x Cl C s = D (τ x Cl) da Annunziato-Di Renzo Trattato di Farmacologia (Idelson Gnocchi Editore) Conoscendo la clearance di un farmaco si può calcolare dose e intervallo di somministrazione (τ) per raggiungere il tasso ematico desiderato.

57 L assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione di un farmaco sono qualitativamente simili nei diversi individui. Tuttavia, per varie ragioni, gli aspetti quantitativi possono differire in modo considerevole. Il corretto dosaggio del farmaco deve essere individuato dopo avere valutato individualmente ogni paziente.

58 Escrezione epatica Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci: metabolismo ed escrezione Per la particolare struttura del circolo epatico i farmaci entrano facilmente nello spazio di Disse e da qui vengono trasportati nell epatocita dove vengono metabolizzati. Alcuni metaboliti sono escreti attivamente nella bile

59 vena porta e arteria epatica sinusoide Canalicolo biliare ER sinusoide Cellule endoteliali Canalicolo biliare vena centrale

60 Escrezione epatica L escrezione dei f armaci nella bile è influenzata principalmente da due caratteristiche fisiche: la polarità e il peso molecolare La presenza di un gruppo polare aumenta l escrezione Solo composti con peso molecolare > vengono escreti nella bile Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi di trasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e sostanze neutre. L escrezione biliare ha particolare importanza per i farmaci somministrati per via orale (effetto di primo passaggio o eliminazione presistemica).

61 Il circolo entero-epatico I farmaci escreti nella bile possono e ssere riassorbiti nell intestino. Questo è particolarmente frequente per i farmaci coniugati conl acido glucuronico. Questi coniugati vengono scissi dalla β-glucuronidasi intestinale e il farmaco libero viene riassorbito. In questi casi si verifica un continuo circolo entero-epatico che può mantenere il composto nell organismo finchè esso non viene ulteriormente metabolizzato o escreto per via renale. Questo meccanismo di ricircolo è essenziale per evitare la deplezione continua di sostanze endogene come gli acidi biliari, gli estrogeni e le vitamine D e B 12.