MUCOSA INTESTINALE, POLMONI,

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1 METABOLISMO DEGLI XENOBIOTICI PROCESSI DI BIOTRASFORMAZIONE La BIOTRASFORMAZIONE dei farmaci è l espressione di un atteggiamento difensivo dell organismo verso l invasione di sostanze estranee. La biotrasformazione trasforma il farmaco di origine, in composti più polari per facilitare l escrezione del farmaco con le urine e con le feci Dove avviene la biotrasformazione? il FEGATO è la sede principale della biotrasformazione Anche MUCOSA INTESTINALE, POLMONI, RENI, PLASMA, BARRIERA EMATOENCEFALICA, PLACENTA hanno una attività di biotrasformazione significativa PROFARMACI E possibile che un farmaco non sia di per se attivo e che lo diventi solo dopo la biotrasformazione Es L-DOPA, ACE-i, In questo caso le biotrasformazioni prendono il nome di bioattivazioni e il farmaco è definito PROFARMACO Nel caso di profarmaci l attività farmacologica dipende dalle capacità metaboliche dell individuo Farmaco FASI DI BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI Alcuni farmaci subiscono solo il metabolismo di fase II FASE I Ossidazione Riduzione e/o idrolisi FASE II Il farmaco può risultare attivato, immodificato, o nella maggior parte dei casi, inattivo Prodotti di coniugazione (Solitamente Inattivo) I processi di biotrasformazione sono essenzialmente di due tipi: FASE 1 Fase di funzionalizzazione (non di sintesi) La molecola viene trasformata (mediante reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi) IN MOLECOLA PIU IDROFILA con l introduzione di un gruppo polare idrofilo FASE 2 Fase di coniugazione (di sintesi) La molecola viene coniugata con altre presenti nell organismo dando origine a metaboliti idrofili, generalmente acidi, altamente ionizzati e generalmente inattivi

2 1 Fase dei processi di BIOTRASFORMAZIONE -Ossidazioni : introducono nella molecola del farmaco nuovi gruppi idrofili (es. -OH -NH 2 -COOH -SH...) (es. Idrossilazione; deaminazioni, dealchilazioni ossidative). -Idrolisi: liberano gruppi idrofili da eteri, esteri, ammidi, acetali, epossidi (es. risoluzione di un legame estere, di un legame amidico). -Riduzioni: meno diffuse, possono generare alcuni gruppi idrofili (es. risoluzione di un gruppo chetonico a gruppo alcoolico) Esistono vari isoenzimi del CYP 450 Le famiglie CYP 1, 2 e 3 sono coinvolte nel metabolismo di farmaci e xenobiotici Delle 22 isoforme di queste tre famiglie, 6 sono più di altre interessate al metabolismo di fase 1 Scopo funzionale: -rendere piùidrofilo il composto estraneoper facilitarne l'eliminazione -preparare il substrato per la Fase II CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 2 Fase dei processi di BIOTRASFORMAZIONE Coniugazione: con acido glucuronico, solfati, acetico, con glicina, con glutatione, con gruppo metile (metilazione). Le coniugazioni con acido glucuronico sono le più diffuse. L acido glucuronico conferisce al coniugato le proprietà di un anione ed, essendo molto polare, notevole idrosolubilità. I metaboliti sono quasi sempre inattivi.

3 2 Fase dei processi di BIOTRASFORMAZIONE Il prodotto della coniugazione: 1) Viene ultrafiltrato dal glomerulo e non viene riassorbito 2) Subisce escrezione renale e biliare 3) Ha un volume di distribuzione limitato. Assorbimento idrosolubile A liposolubile Dealchilazione Deaminazione Idrossilazione Fase 1 Fase 2 B Ossidazione Riduzione Idrolisi Decarbossilazione Introducono o liberano un gruppo polare idrofilo C D Coniugazioni Acetilazione Eliminazione A B C D idrosolubili HO COOH OH Acido gentisico (5%) Acido acetilsalicilico Acido salicilico Idrossilazione in para COOH COOH O C CH + H 2 O idrolisi OH = O CO NH CH 2 COOH OH Acido salicilurico (50%) Glicina coniugazione + CH COOH acido acetico glicuroconiugazione Biotrasformazioni dell acido acetilsalicilico OH Carbossiglicuronide estere (10%) Fenossiglicuronide etere (da 10 a 30%) Fattori che influenzano la BIOTRASFORMAZIONE dei farmaci - Dieta, Malnutrizione -Età (nei neonati è carente il processo di glicurono-coniugazione) -Sesso - Stato di salute: - Alterazioni epatiche - Malattie cardiache limitanti il flusso sanguigno epatico - Disfunzioni tiroidee - Specie (animali - uomo) - Costituzione genetica farmacogenetica Studia le variabilità individuali nella risposta al trattamento farmacologico Esistono polimorfismi genetici per enzimi che biotrasformano i farmaci Polimorfismo del CYP2D6 Tutti gli Antidepressivi triciclici Alcuni Inibitori reuptake serotonina (paroxetina e fluoxetina) Alcuni Antipsicotici (perfenazina, tioridazina, zuclopentizolo, risperidone) Alcuni Betabloccanti (metoprololo) Alcuni Antiaritmici (propafenone, flecainide) Alcuni Oppioidi (codeina) Ecstasy 7 % della popolazione bianca è costituita da metabolizzatori deboli o lenti

4 Polimorfismo del CYP2C9 Polimorfismo del CYP2C9 La maggioranza dei FANS Tolbutamide Fenitoina Warfarin Diazepam Moclobenide Amitriptilina Clomipramina Imipramina Omeprazolo 3 % della popolazione bianca è costituita da metabolizzatori deboli Nel gene che codifica l enzima CYP2C9 esistono due varianti: CYP2C9*2 e CYP2C9*3 che sono associate ad un alterata idrossilazione del warfarin I soggetti portatori delle varianti CYP2C9*2 e CYP2C9*3 richiedono dosaggio di warfarin più basso per ottenere lo stesso effetto anticoagulante dei soggetti a genotipo normale Somministrazione di warfarin a dosaggio normale in questi soggetti Eccessiva risposta anticoagulante con rischio complicanze emorragiche Farmacogenetica ed enzimi FASE II: es. N-Acetil-transferasi Attività enzima N-Acetil-transferasi NUMERO PAZIENTI 2 isoenzimi a genotipo differente: NAT-1 e NAT-2 Acetilatori lenti Acetilatori veloci Poor metabolizer Extensive metabolizer BIOTRASFORMAZIONE DI XENOBIOTICI Bioinattivazione (o detossificazione) Esiste un certo numero di sostanze, naturali o di sintesi, la cui assunzione può accelerare la biotrasformazione dei farmaci Metaboliti dotati di minore attività farmacologica o potenzialità tossica Bioattivazione Metaboliti dotati di maggiore potenzialità tossica Questo processo prende il nome di INDUZIONE ENZIMATICA

5 INDUZIONE ENZIMATICA Induzione enzimatica FarmacoA (induttore) CYP FarmacoB (substrato CYP) CYP Aumento velocità di biotrasformazione del farmaco Aumento velocità di formazione dei metaboliti Diminuzione emivita plasmatica del farmaco Diminuzione concentrazione plasmatica del farmaco Diminuzione dell EFFETTO FARMACODINAMICO se i metaboliti sono inattivi Giorni o settimane per sintesi di nuovi enzimi tempo necessario dipende da vari fattori: 1. velocità di sintesi proteica 2. effetto massimo si osserva dopo 2-3 settimane rischio persiste dopo la sospensione del farmaco induttore per un periodo di tempo corrispondente (es. paracetamolo -alcool) effetti diversi a seconda attività metaboliti: 1. meno attivo del composto di origine: riduzione degli effetti terapeutici 2. più attivi del composto di origine: potenziamento dell azione, rischio tossicità (es. codeina-morfina) Due sono i tipi di induttori degli enzimi microsomiali : Barbiturici (fenobarbital) Idrocarburi policiclici aromatici (metilcolantrene, BaP) Tipo fenobarbitale: si accompagna ad un aumento del reticolo endoplasmatico, aumento del peso del fegato, del flusso ematico e biliare Tipo metilcolantrene: non comporta modificazioni strutturali e funzionali del fegato SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) Potenziamento attività degli inibitori ricaptazione serotonina INIBIZIONE ENZIMATICA Diminuita velocità di biotrasformazione del farmaco Diminuita velocità di formazione dei metaboliti Aumentata emivita plasmatica del farmaco Aumentata concentrazione plasmatica del farmaco AUMENTO dell EFFETTO FARMACODINAMICO RISCHIO DI TOSSICITA

6 Meccanismi di inibizione Inibizione enzimatica tempi brevi (24-48 ore dalla co-somministrazione) fenomeno dose-dipendente: inizia quando vengono raggiunte nel sito d azione le concentrazioni sufficienti ad avviare il processo di inibizione enzimatica scompare rapidamente dopo la sospensione o la riduzione del dosaggio del farmaco inibitore Rilevanza clinica: indice terapeutico del farmaco coinvolto concentrazione plasmatica iniziale del farmaco inibente ELIMINAZIONE VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI Il farmaco si muove in direzione opposta rispetto a quella per raggiungere il sito di azione PRINCIPALI RENALE EPATICA VALGONO GLI STESSI PRINCIPI CHE GOVERNANO L ASSORBIMENTO SECONDARIE POLMONARE INTESTINALE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE MAMMARIA

7 Escrezione renale Principale via di eliminazione Il Nefrone unità funzionale del rene Capsula glomerulare + glomerulo capillare corpuscolo renale o di Malpighi Capsula glomerulare o di Bowman Tubulo contorto distale Dotto collettore corticale Tubulo contorto prossimale Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Dotto collettore midollare Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) Il farmaco libero, non legato a proteine plasmatiche, passa per diffusione attraverso i pori capillari, nello spazio di Bowman Riassorbimento passivo del farmaco non ionizzato, liposolubile. La sua concentrazione nel lume è maggiore di quella nello spazio perivascolare e prossimale

8 Il processo di eliminazione renale è la risultante di tre processi che si combinano in modo tale che una frazione costante di farmaco sia eliminata nell unità di tempo Il volume di plasma nel quale si trova questa quantità di farmaco rappresenta la sua CLEARANCE RENALE CLEARANCE (CL): volume di plasma depurato dal farmaco nell unità di tempo è il rapporto tra la velocità di eliminazione e concentrazione plasmatica Velocità di eliminazione CL = Concentrazione plasmatica Se la velocità di eliminazione si esprime, ad esempio, in µg/min e la concentrazione plasmatica in µg/l, la clearance è calcolata in L/min. CLEARANCE TOTALE (CL tot ) Se un farmaco venisse eliminato esclusivamente in forma immodificata dal rene, la sua clearance totale o e renale coinciderebbero. Una differenza tra questi due valori ci dà la misura della clearance extrarenale del farmaco, cioè di tutti quei processi (biotrasformazione, escrezione con la bile, col sudore, col latte, ecc.) che partecipano alla eliminazione del farmaco Escrezione epatica e gastrointestinale Molti farmaci possono essere escreti con le feci Questi farmaci provengono dalle vie biliari (via principale) o dalla mucosa gastrica e/o intestinale (via secondaria)