ELEMENTI DI EZIOPATOGENESI DELLE MALATTIE UMANE. Corso di Laurea Magistrale in Farmacia

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1 ELEMENTI DI EZIOPATOGENESI DELLE MALATTIE UMANE Corso di Laurea Magistrale in Farmacia

2 INFIAMMAZIONE O FLOGOSI

3 FLOGOSI La flogosi è un processo morboso che si manifesta, negli organismi forniti di un sistema circolatorio, come meccanismo di difesa contro l aggressione di qualunque agente dannoso. Rappresenta quindi, la risposta di qualunque distretto dell organismo all azione lesiva di molteplici agenti patogeni.

4 FLOGOSI L infiammazione consiste in una serie di eventi biochimici e morfologici costanti e stereotipati nel periodo iniziale, ma che successivamente si modificano come intensità e qualità in rapporto al tipo di causa, al tessuto interessato e alla reattività dell organismo, assumendo caratteristiche di specificità.

5 FLOGOSI Meccanismo omeostatico Ubiquitario Risposta stereotipata Eziologia eterogenea

6 EZIOLOGIA della risposta infiammatoria Microrganismi: batteri, virus, parassiti, micoplasmi, etc. Traumi: meccanici (ferite, contusioni), fisici (corrente elettrica, radiazioni), chimici (acidi, basi, sostanze denaturanti) Necrosi tissutale: infarto, embolia, emorragia, ipossia Complessi immuni o reazioni autoimmunitarie Tumori maligni e loro metastasi

7 PATOGENESI Noxa lesiva Danno tissutale (necrosi cellulare) Formazione di MEDIATORI (molecole biologicamente attive) Modificazioni vascolari e cellulari

8 FLOGOSI - Processo utile per l organismo per circoscrivere, neutralizzare ed eliminare gli agenti eziologici. - Quando l azione dell agente nocivo è di particolare intensità e di lunga durata, si verificano eventi che amplificano e rendono duraturi i meccanismi preposti alla reazione flogistica locale

9 I segni cardinali della flogosi CALOR ( temperatura locale) RUBOR (arrossamento) TUMOR (gonfiore) DOLOR (sensazione di dolore) A.C. Celso (30 a.c.-38 d.c.) FUNCTIO LESA (compromissione funzionale) Galeno ( d.c.)

10 FLOGOSI Fine del XIX secolo: Cohnheim dimostrò con esperimenti che nel processo infiammatorio si ha una serie di eventi vasculo-ematici, in cui sono coinvolti capillari e leucociti che fuoriescono da essi (diapedesi), per localizzarsi nei tessuti. Calor e rubor: dilatazione iniziale dei capillari per aumento del flusso sanguigno, rallentamento fino alla stasi. Tumor: fuoriuscita attraverso la parete di liquido e leucociti (granulociti neutrofili)

11 FLOGOSI ACUTA E FLOGOSI CRONICA

12 Infiammazione acuta Infiammazione cronica brusco inizio, rapida successione di eventi, prevalenza di fenomeni vascolo-ematici (angioflogosi) responsabili della comparsa dei sintomi cardinali maggiore durata, va incontro ad oscillazioni della sua gravità ed a fenomeni di acutizzazione. Definita anche istoflogosi per la prevalenza dei fenomeni tissutali, causati dall infiltrazione di cellule mononucleate del sangue (monociti e linfociti)

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14 Risposta immediata, aspecifica e precoce allo stimolo lesivo. Rapida (minuti-giorni) e caratterizzata da fenomeni vascolo-ematici 1) Fase dell'innesco: riconoscimento molecolare degli agenti flogogeni 2) Fase dell'evoluzione: rilascio e azione delle citochine 3) Fase della risoluzione o della cronicizzazione: risposta tissutale e cellulare alle citochine rilasciate

15 cellule dell immunità innata (monociti/macrofagi, polimorfonucleati) tramite diversi recettori espressi sulla loro membrana riconoscimento molecolare degli agenti patogeni molecole plasmatiche che riconoscono strutture molecolari esibite dagli agenti infiammatori e dai tessuti danneggiati (proteine del complemento)

16 L interazione tra recettori di suddette cellule e i loro ligandi trasduce un segnale in cui è coinvolto il fattore di trascrizione NF-kB fagocitosi citochine stress infiammazione

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18 Le citochine infiammatorie possono essere distinte in primarie e secondarie

19 Le citochine infiammatorie primarie costituiscono un trio di mediatori fondamentali, o meglio di molecole che costituiscono il prototipo di intere famiglie: IL-1 (Interleuchina-1), TNF (Tumor necrosis factor) e IL- 6. Le citochine infiammatorie primarie sono estremamente pleiotropiche, nel senso che il loro spettro di azione comprende una grande varietà di cellule e di tessuti. Infatti molecole come IL-1 e TNF agiscono praticamente su tutte le cellule e su tutti i tessuti dell'organismo. Nonostante queste tre molecole interagiscano con recettori strutturalmente diversi, le loro attività si sovrappongono in modo importante.

20 IL-1 e TNF sono inequivocabilmente citochine infiammatorie primarie, nel senso che hanno la capacità di mettere in movimento l'intera cascata di mediatori caratteristici di una risposta infiammatoria. IL-6 tende a essere in una certa misura un mediatore secondario, in quanto costituisce la molecola responsabile per risposte quali la produzione di proteine di fase acuta. Le citochine infiammatorie primarie IL-1 e TNF, a livello locale, inducono la produzione di molecole adesive, chemochine, fattori di crescita e mediatori lipidici quali prostaglandine. Questi mediatori essenzialmente locali amplificano il reclutamento leucocitario e la sopravvivenza dei leucociti reclutati nel tessuto.

21 Le citochine infiammatorie secondarie, rappresentate da IL-10 e TGF-b, sono così definite perché rilasciate tardivamente rispetto alle primarie e deputate al controllo della sintesi delle stesse, comportandosi così da citochine antinfiammatorie, in quanto modulano l intensità del processo infiammatorio contribuendo alla sua risoluzione. Ad es. IL-10 trasduce un segnale che smorza la sintesi delle citochine primarie

22 Altri meccanismi che modulano la produzione di citochine primarie sono innescati dall IL-1 stessa. appartengono al gruppo dei corticosteroidi, ormoni steroidei rilasciati dalla ghiandola surrenale. Derivano da trasformazione del colesterolo. Molti di questi inibiscono il sistema immunitario, riducono l'infiammazione e per questo vengono usati come farmaci in caso di reazioni allergiche, reumatiche, autoimmuni, per il controllo dell'infiammazione. Il cortisone è un esempio di questa categoria di farmaci.

23 IL-1 IL-1 agisce sulle cellule dell'ipotalamo stimolando il rilascio di CRH (Corticotropic Releasing Hormone) Il CRH stimola l'adenoipofisi a rilasciare ACTH (ormone adrenocorticotropo). ACTH stimola la sintesi ed il rilascio degli ormoni glucocorticoidi dalle cellule del corticosurrene. Blocco della sintesi e rilascio di IL-1 e TNF-a Stimolazione delle cellule alla produzione di recettori che bloccano IL-1

24 caratterizzata dalla risposta delle cellule che esprimono recettori per le citochine proinfiammatorie, rilasciate nel sito in cui sono presenti gli agenti patogeni o nelle immediate vicinanze di esso. È in questa fase che avvengono le modificazioni vascolari

25 Le modificazioni vascolari dell angioflogosi

26 ANGIOFLOGOSI Modificazioni vascolari a livello del microcircolo: variazioni del calibro vascolare e del flusso ematico Modificazione degli scambi sangue-interstizio ESSUDAZIONE Migrazione dei leucociti dai vasi verso l interstizio

27 Maggiori manifestazioni locali dell'infiammazione acuta in confronto alla situazione normale (1) dilatazione vascolare e aumento del flusso sanguigno (causa di eritema e calore), (2) extravasazione del fluido plasmatico e delle proteine (edema), (3) migrazione dei leucociti (diapedesi) e accumulo nel sito infiammato. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March :00 PM) 2007 Elsevier

28 Eventi che coinvolgono il microcircolo VASODILATAZIONE IPEREMIA ATTIVA IPEREMIA PASSIVA

29 Le modificazioni vascolari dell angioflogosi dilatazione arteriolare e venulare Vasodilatazione Iperemia attiva flusso sanguigno nel microcircolo cedimento sfinteri precapillari CALOR RUBOR

30 Le modificazioni vascolari dell angioflogosi Iperemia passiva della superficie del letto circolatorio della viscosità del sangue: essudazione emoconcentrazione aggregazione dei globuli rossi (sludging) della pressione dello spazio interstiziale a causa della presenza dell essudato

31 Modificazione degli scambi sangue-interstizio essudazione

32 FORMAZIONE DELL ESSUDATO Alterazione della parete dei capillari del flusso P idrostatica sanguigna della permeabilità vascolare fuoriuscita di proteine plasmatiche P colloidosmotica del sangue EDEMA INFIAMMATORIO TUMOR DOLOR

33 parte cellulare del sangue essudato parte liquida derivata dal plasma, (proteine plasmatiche, 3-4%, e sostanze liberate dalle cellule lesionate)

34 EDEMA parte liquida del sangue per variazione della P idrostatica e colloidosmotica TRASUDATO contenuto molto basso di proteine plasmatiche, assenza di molecole derivate dalla distruzione tissutale

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36 Fenomeni cellulari dell angioflogosi

37 cellule che intervengono nel processo infiammatorio

38 Numerose cellule si accumulano nel focolaio flogistico, dove svolgono numerose funzioni, tra le quali le principali sono: -produzione di citochine e mediatori chimici che contribuiscono alla genesi, modulazione e risoluzione del processo infiammatorio; -connessione con le cellule dell immunità specifica; -eliminazione di agenti flogogeni mediante fagocitosi.

39 Fenomeni cellulari dell angioflogosi MARGINAZIONE dei leucociti (g. neutrofili) PAVIMENTAZIONE = ADESIONE dei leucociti all endotelio attraverso specifiche molecole di adesione (citoadesine) DIAPEDESI = MIGRAZIONE dei leucociti nell interstizio ATTIVAZIONE FAGOCITOSI

40 Marginazione Pavimentazione Diapedesi Fagocitosi

41 FAGOCITOSI I Capacità posseduta da cellule attivate di inglobare e distruggere particelle o macromolecole presenti nel mezzo esterno.

42 FAGOCITOSI II Fagociti professionali (neutrofili, eosinofili, monociti/macrofagi): cellule per le quali l attività fagocitaria costituisce una funzione preminente Fagociti facoltativi (fibroblasti, mastociti, endoteliociti): cellule per le quali la fagocitosi è una funzione solo marginale

43 FAGOCITOSI III Attivazione del fagocita del patrimonio lisosomiale dell attività degli enzimi lisosomiali sintesi di citochine (IL-1) e dei metaboliti dell acido arachidonico metabolismo ossidativo ( esplosione respiratoria ) con formazione di radicali reattivi dell ossigeno: anione superossido, perossido d idrogeno (meccanismi battericidi)

44 FAGOCITOSI III Riconoscimento ed adesione del fagocita all agente estraneo Formazione del fagosoma Acidificazione del fagosoma Fusione della membrana lisosomiale con quella del fagosoma ed attivazione degli enzimi lisosomiali a ph acido (idrolasi acide) Digestione del materiale inglobato

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