TUMORE DELLA COLECISTI

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1 TUMORE DELLA COLECISTI Il tumore della colecisti è un tumore maligno aggressivo che colpisce soprattutto il paziente anziano. Ad eccezione dei casi di stadi precoci riconosciuti accidentalmente nella colecisti asportata per malattia litiasica, la prognosi è generalmente infausta. Al tempo della diagnosi molti di questi pazienti non sono suscettibili di un trattamento chirurgico oncologicamente radicale, sicché la maggioranza dei pazienti riceve un trattamento non chirurgico. Un approccio chirurgico aggressivo nei casi a basso stadio ha dimostrato risultati incoraggianti gravati da una morbilità accettabile. Incidenza Il tumore maligno della cistifellea rappresenta il quinto cancro gastrointestinale per frequenza di comparsa. Il cancro della colecisti è 2-3 volte più comune nelle donne rispetto ai maschi e ciò è in parte dovuto alla maggiore prevalenza della patologia litiasica biliare nel sesso femminile. Più del 75% dei pazienti affetti dal cancro della colecisti ha più di 65 anni. Eziologia Sono stati riconosciuti alcuni fattori che aumentano il rischio di sviluppare il cancro della colecisti e fra questi la litiasi biliare è il principale a causa della sua grande prevalenza nella popolazione. Altri fattori riconosciuti sono la presenza di una giunzione pancreatobiliare anomala, la cistifellea a porcellana ed altre malattie biliari benigne, come le cisti coledociche e la colangite sclerosante primaria. Tra la colelitiasi ed il tumore maligno della cistifellea è stato da tempo riconosciuto la presenza di una forte associazione, dato che la colelitiasi è presente nel 75-90% dei casi di cancro della colecisti. L incidenza della litiasi aumenta con gli anni ed entro il compimento dei 75 anni di età i calcoli biliari si sono sviluppati nel 35% delle donne e nel 20% degli uomini statunitensi. In presenza di colelitiasi e colecistite cronica l incidenza del cancro della colecisti è circa sette volte maggiore rispetto a quella in assenza di litiasi biliare. Inoltre il rischio di sviluppare un cancro della colecisti è maggiore nei portatori sintomatici di colelitiasi rispetto a quelli asintomatici. Fra i pazienti che subiscono la colecistectomia per litiasi circa l 1% si dimostra portatore di un cancro occulto della colecisti. Istologia e stadiazione Il 90% dei cancri della colecisti è formato da adenocarcinomi. Sono molto meno frequenti i tumori squamocellulari, quelli a grandi cellule, gli indifferenziati, quelli misti adeno-epiteliali ed i carcinoidi. Il 6% degli adenocarcinomi della colecisti risulta presentare atteggiamenti papillari all esame istologico ed al momento della diagnosi sono in genere localizzati consentendo così il mantenimento di sopravvivenze degne di note. Al tempo della diagnosi il 25% dei cancri della colecisti è localizzato nell ambito della parete della cistifellea, il 35% presenta metastasi ai linfonodi regionali ovvero una diffusione ad organi

2 adiacenti e il 40% metastasi a distanza. Il drenaggio linfatico dalla colecisti avviene con modalità preordinate che correlano con la distribuzione delle localizzazioni metastatiche linfonodali viste nel cancro della colecisti. Il flusso linfatico raggiunge dapprima il linfonodo del dotto cistico e da questo si indirizza ai linfonodi peri-coledocici. Quindi il flusso linfatico raggiunge i linfonodi siti posteriormente alla testa pancreatica e da questi si indirizza verso le stazioni intercavoaortiche. Una via secondaria del drenaggio linfatico dalla colecisti raggiunge i linfonodi retroportali e di seguito giunge a destra in quelli celiaci. Un invasione neoplastica del parenchima epatico viciniore alla cistifellea può avvenire per diffusione diretta specie a livello del letto della colecisti, ma può essere anche spia di una diffusione portale linfangitica ovvero di una distribuzione ematogena a distanza. La classificazione del tumore maligno della colecisti secondo i criteri del Comitato Congiunto Americano sul Cancro (AJCC), che si basano sulla grandezza del tumore primitivo, sulla presenza di metastasi linfonodali e di metastasi a distanza (TNM), è illustrata nella Tabella. Sulla base dello stadio tumorale viene individuato il trattamento appropriato e definita la prognosi. Tumore primitivo (T) Tx: Tumore primitivo non definibile T1: Tumore che invade la lamina propria (T1a) o la tonaca muscolare (T1b) T2: Tumore che invade il connettivo perimuscolare, senza estensione oltre la sierosa o nel fegato T3: Tumore che perfora la sierosa o invade direttamente un organo adiacente o entrambi (estensione di 2 cm o meno nel fegato) T4: Tumore che si estende più di 2 cm nel fegato e/o in due organi adiacenti (stomaco, duodeno, colon, pancreas, omento, vie biliari extraepatiche, qualsiasi coinvolgimento epatico) Linfonodi regionali (N) Nx: Linfonodi regionali non definibili N0: Assenza di metastasi linfonodali : Metastasi nei linfonodi del dotto cistico, pericoledocici e/o ilari N2: Metastasi nei linfonodi pancreaticoduodenali, portali, celiaci o mesenterico superiori Metastasi a distanza (M) MX: metastasi a distanza non definibili : assenza di metastasi a distanza M1: presenza di metastasi a distanza Stadio T N M Stadio I T1 N0 Stadio II T2 N0

3 Clinica Stadio III Stadio IVa T1 T2 T3 T3 T4 T4 Stadio IVb Qualunque T Qualunque T Il cancro della colecisti perviene alla diagnosi nella stragrande maggioranza dei casi a seguito della comparsa di dolore addominale localizzato al quadrante superiore destro e quindi con una sintomatologia che mima quella più comunemente da addebitarsi a malattie biliari benigne, ma anche non biliari, di più frequente riscontro. Sintomi meno comuni all atto della presentazione sono il dimagrimento, l ittero ed il rilievo di una massa addominale. Nella maggioranza dei casi i sintomi di esordio sono quelli di una colecistite cronica, spesso con una recente modifica nella qualità e frequenza di comparsa degli episodi dolorosi. Un altra presentazione comune mima la colangite acuta con comparsa di un dolore di breve durata associato a vomito, febbre e rilievo di difesa addominale. Anche la comparsa di dimagrimento, ittero e dolore al quadrante addominale superiore destro sono segni e sintomi comuni nella presentazione di un ostruzione biliare di origine maligna. Inoltre l anoressia ed il calo ponderale in assenza di ittero possono ricondurre alla diagnosi di cancro della colecisti, come sintomi assolutamente non tipici per malattie biliari, ed infine la presentazione può includere, meno di frequente, emorragie o occlusioni gastroenteriche. Il cancro della colecisti è talora non riconosciuto e viene scambiato con la colecistite cronica, il cancro pancreatico, la colecistiteacuta, la coledocolitiasi e l idrope della colecisti. Diagnosi L ecografia è spesso l indagine diagnostica di immediato impiego nella valutazione del paziente con sintomatologia dolorosa addominale localizzata al quadrante superiore destro. Il cancro della colecisti può spesso presentarsi con il rilievo ecografico di una massa che riempie il lume della cistifellea ovvero con un sovvertimento della parete della colecisti. La sensibilità dell ecografia nella diagnosi del cancro della cistifellea è del %. La TC spesso dimostra una massa che rimpiazza la colecisti ovvero che si estende verso gli organi adiacenti. L esame TC con tecnica elicoidale definisce anche l anatomia vascolare degli organi adiacenti. Con le recenti tecniche di RMN si riesce a ben differenziare il cancro della colecisti dal fegato adiacente, come pure eventuali ostruzioni biliari e/o coinvolgimenti della vena porta nella crescita tumorale. In presenza di pazienti itterici la colangiografia può essere di ausilio. Alla colangiografia la tipica rappresentazione evidenzia un lungo restringimento a carico del coledoco. La presenza di aggressioni alle strutture vascolari epatiche principali (vena porta ed arteria epatica) sono riconosciute all angiografia, alla TC spirale e alla RMN. Qualora alle indagini diagnostiche risulti la non praticabilità di un intervento resettivo che soddisfi i presupposti della radicalità oncologica, in sede TC o N0 N0 N2 N2 M1

4 ecografia sarà utile l esecuzione di una biopsia della massa per poterne confermare la natura. Trattamento È la definizione dello stadio della malattia a indicare l adeguata procedura di trattamento. I casi di pazienti con tumori confinati alla mucosa o sottomucosa (T1a) della colecisti si ascrivono nei portatori occulti di cancro della colecisti che ricevono la colecistectomia per malattia litiasica e nei quali il riscontro della patologia maligna è un acquisizione postoperatoria. Questi casi hanno una sopravvivenza vicina al 100% a 5 anni dall intervento. Quindi nel tumore T1a la colecistectomia è la terapia adeguata. Il riscontro di un cancro della colecisti che abbia invaso la tonaca muscolare (T1b) ovvero che l abbia superata (stadi II-IVa) è associato a un progressivo aumento del rischio di rilievo di metastatizzazione linfatica locoregionale. Queste condizioni necessitano di una colecistectomia estesa, con linfoadenectomia del dotto cistico, peri-coledocica, portale, celiaca destra e retropancreatica. Un adeguata asportazione dei linfonodi peri-coledocici viene facilitata dalla resezione del coledoco. A causa della frequente invasione del parenchima epatico da parte della neoplasia, la colecistectomia estesa deve comprendere almeno 2 cm di margine parenchimale oltre il margine tumorale, rilevato all ecografia oppure palpatoriamente. In caso di tumori di grandi dimensioni potrebbe essere richiesta un epatectomia regolata per essere oncologicamente radicali. Nella gran parte dei casi la terapia del cancro della colecisti è palliativa. Qualora nei casi nei quali non sia indicato l intervento chirurgico si disponga di una diagnosi istologica certa è corretto considerare una palliazione non operatoria. Molti di questi pazienti presentano un ittero ostruttivo che può migliorare con il posizionamento di un drenaggio biliare, sia per via percutanea che per via endoscopica. Inoltre il dolore è un problema clinico rilevante che richiede un trattamento aggressivo per migliorare la qualità della vita residua. Relativamente a questo sintomo può essere presa in considerazione, per ridurre il fabbisogno di analgesia farmacologia, l induzione per via percutanea del blocco dei gangli nervosi celiaci. I risultati della chemioterapia nel trattamento dei pazienti con cancro della colecisti sono scarsi. La somministrazione dell associazione endovenosa di 5-fluorouracile ed acido levofolinico ad alte dosi con quella per via orale di idrossiurea ha raggiunto risposte parziali nel 30% dei casi ed una sopravvivenza mediana di 8 mesi nei pazienti con un cancro non resecabile. Nel cancro della colecisti sono state segnalate esperienze circa l impiego di radioterapia, sia intraoperatoria che esterna, ma non sono disponibili studi randomizzati che ne abbiano dimostrato la validità in termini di beneficio sulla sopravvivenza. Attualmente vi è la necessità di sperimentare l impiego prospettico della chemioterapia nei pazienti in stadio II e III. Sopravvivenza È lo stadio della malattia ad incidere sulla sopravvivenza. I pazienti con un cancro limitato alla mucosa ed alla sottomucosa (T1a) hanno generalmente una prognosi eccellente. L invasione da parte del tumore della tonaca muscolare (T1b) della cistifellea aumenta il rischio di recidiva neoplastica dopo un intervento resettivo radicale. Nei pazienti affetti da cancro della colecisti la sopravvivenza dopo 5 anni dall intervento chirurgico nei casi con

5 tumore T1b è del 72%. L invasione da parte del tumore della tonaca muscolare e del tessuto sotto-sieroso aumenta il rischio di presenza di diffusione ai linfonodi locoregionali, che risulta rispettivamente del 15% e 50%. Molti studi hanno riportato una sopravvivenza a 5 anni dall intervento per stadi III e IV del 40-63% e 19-25%, rispettivamente. Peraltro sono frequenti i casi nei quali al tempo della diagnosi la diffusione neoplastica sia tale da precludere la possibilità di una resezione radicale, infatti meno del 15% di tutti i pazienti con cancro della colecisti è viva dopo 5 anni dalla diagnosi. La sopravvivenza mediana dei pazienti in stadio IV è di soli 1-3 mesi.