LA RADIOTERAPIA POST-OPERATORIA E DELLA RECIDIVA BIOCHIMICA. Dr.ssa LETIZIA FORTE U.O. RADIOTERAPIA di LIVORNO

Transcript

1 LA RADIOTERAPIA POST-OPERATORIA E DELLA RECIDIVA BIOCHIMICA Dr.ssa LETIZIA FORTE U.O. RADIOTERAPIA di LIVORNO

2 Il 15-40% dei pazienti inizialmente avviati a chirurgia presenta a 5 anni una ricaduta biochimica di malattia e un terzo di loro svilupperà metastasi a distanza. Il tempo mediano alla comparsa della lesione secondaria dopo la risalita del PSA è di 8 anni. Hayes SB and Pollack A. J Clin Oncol. 2005

3 LINEE GUIDA AUA-ASTRO 2013

4 LINEE GUIDA AUA-ASTRO 2013 RADIOTERAPIA ADIUVANTE (ART) - ALTO RISCHIO DI RECIDIVA - PSA NON DOSABILE VALUTATO 2/3 MESI DOPO RP

5 L EVIDENZA CLINICA DELL EFFICACIA DELL USO ART IN PTS AD ALTO RISCHIO DERIVA DA TRE TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI: OUTCOME PRIMARI DIVERSI SWOG 8794 EORTC ARO LOCAL CONTROL MARZO 1995 CLINICAL PROGRESSION-FREE SURVIVAL METASTASES-FREE SURVIVAL BIOCHEMICAL PROGRESSION-FREE SURVIVAL

6 pts sottoposti a RP (502 RT vs 503 Osservazione) - Età media 65 yr - FU MEDIO 5 YR - End point primario: CLINICAL PROGRESSION-FREE SURVIVAL - Dose ART 60 Gy EORTC 22911

7

8 - 425 pts (214 RT vs 211 Osservazione) - Età media 64,9 yr - FU MEDIO 10,6 YR - End point primario: METASTASES-FREE SURVIVAL SWOG 8794 Thompson, JAMA 2006

9 RIDUZIONE SIGNIFICATIVA DEL RISCHIO DI RIPRESA BIOCHIMICA E DI RECIDIVA DI MALATTIA. NON SIGNIFICATIVO L INCREMENTO DELL OS SWOG 8794 Thompson, JAMA 2006

10 SWOG 8794 Thompson, J.UROL.2009 RESULTS: CONCLUSIONS:

11 - 388 pz (194 ART vs 194 OSSERVAZIONE) - Età media 64 yr - Follow-up medio 53.7 mesi - End-point primario: b-pfs ARO Wiegel T. JCO 2009

12 ARO Wiegel T. European Urology, 2014 A 10 yrs PFS (biochimica) MIGLIORE NEL GRUPPO SOTTOPOSTO ART (pts pt3,pn0)

13 I RISULTATI DEI TRE TRIALS MOSTRANO CHE NEI PZ AD ALTO RISCHIO di ripresa locale di malattia (R1, estensione extracapsulare di malattia, invasione delle VS) con PSA POST-OPERATORIO < 0.1 NG/ML, ART INCIDE SIGNIFICATIVAMENTE SUL CONTROLLO LOCALE E SULLA PROGRESSIONE CLINICA DI MALATTIA A 10 ANNI. Meno chiari i dati relativi all OS e alla sopravvivenza cancro-specifica.

14 LINEE GUIDA EAU (EUROPEAN ASSOCIATION of UROLOGY), 2016 LINEE GUIDA AIRO 2016 Nei pazienti con positività linfonodale pelvica dopo RP (pn1) può essere considerata la RT anche sulla pelvi ± ADT Miglioramento della sopravvivenza cancro-specifica in pazienti con neoplasia prostatica in classe di rischio intermedio/alta o R1 STUDI RETROSPETTVI Abdollah, F., et al. J Clin Oncol, Briganti, A., et al. Eur Urol, 2011.

15 LINEE GUIDA EAU (EUROPEAN ASSOCIATION of UROLOGY), 2016 pt3,n0m0 ad ALTO RISCHIO e PSA NON DOSABILE ART raccomandata su letto operatorio dopo il recupero della funzionalità urinaria Osservazione clinica e monitoraggio del PSA e SRT se PSA > 0-5 ng/ml

16 RADIOTERAPIA DI SALVATAGGIO (SRT) SRT PUO RAPPRESENTARE UN OPZIONE IN PRESENZA DI RECIDIVA/PERSISTENZA DI PSA POST-RP IN PTS IN CUI NON CI SIA EVIDENZA DI METASTASI LINEE GUIDA AUA-ASTRO 2013

17 ART O SRT????? OSSERVATIONE DOPO RP 5 yrs b-rfs SWOG % EORTC % ARO 96-02/AUO AP 09/95 54% CIRCA IL 50% DEI PTS b-ned A 10 ANNI OVERTREAT????

18 LINEE GUIDA AUA-ASTRO 2013 DA UNA REVISIONE DEI DATI DELLA LETTERATURA, SI EVIDENZIA CHE I PAZIENTI SOTTOPOSTI AD ART HANNO GENERALMENTE RISULTATI MIGLIORI IN TERMINI DI RECIDIVA BIOCHIMICA E DI DIFFUSIONE METASTATICA DI MALATTIA VS QUELLI SOTTOPOSTI SRT. MENO CHIARI I RISULTATI RIGUARDO L OS E LA SOPRAVVIVENZA CANCRO SPECIFICA.

19 L evidenza dell efficacia della SRT post-rp deriva da numerosi studi osservazionali di cui pochi confrontano pazienti con recidiva biochimica o locale dopo SRT vs pazienti, con le stesse caratteristiche, ma che non l hanno ricevuta. Presentano numerosi BIAS: - FATTORI PROGNOSTICI (PD VS DR, VS +, PN +, GS, PSA PRERT, PSADT) - TRATTAMENTI (TECNICHE, DOSI, VOLUMI, AD ±) - FOLLOW-UP - NUMERO DI PTS - STADIAZIONE - DEFINIZIONE DI FALLIMENTO SRT: STUDI RETROSPETTIVI Generalmente, questi studi indicano che SRT migliora i risultati rispetto alla sola RP ed i benefici possono essere specifici per alcuni gruppi di rischio:

20 LINEE GUIDA AUA-ASTRO 2013 LINEE GUIDA AIRO 2016 Necessità di individuare ulteriori parametri clinici che, oltre all aumento del PSA post- PR, aiutino ad individuare il setting di pts da sottoporre a SRT. Confrontando i risultati di diversi studi che hanno cercato di identificare i fattori di rischio per MTS e PCSM in pts con recidiva biochimica dopo RP: D Amico, A.V., et al. J Urol, Freedland, S.J., et al. Jama, Antonarakis, E.S., et al. BJU Int, Brockman, J.A., Eur Urol, Trock B.J., JAMA 2008 SOTTOGRUPPO A BASSO RISCHIO RISCHIO DI METASTASI E PCSM: - PSA-DT > 12 mesi - Malattia organo-confinita o ECE limitata (pt1- pt3a) - GS < 7 - tempo di recidiva di PSA > 3 anni.

21 SOTTOGRUPPO AD ALTO RISCHIO DI METASTASI E PCSM: - PSA-DT < 3 mesi - SVI + (pt3b) - GS tempo di recidiva di PSA <3 anni. LINEE GUIDA AUA-ASTRO 2013 LINEE GUIDA AIRO 2016 RISCHIO DI SOVRATRATTARE LOCALMENTE PTS GIA AFFETTI DA UNA MALATTIA SISTEMICA (GS 8 all intervento, PSA DT < 10 mesi, PSA > 2 ng/ml) SRT PRECOCE LA RECIDIVA BIOCHIMICA PUÒ ESSERE LA SPIA PRECOCE DI METASTASI A DISTANZA

22 L efficacia di SRT riguardo al timing di inizio è stata valutata da numerosi studi retrospettivi osservazionali e da una sub-group analysis dello STUDIO SWOG 8794: I PTS CHE INIZIANO SRT CON PSA 1 NG/ML HANNO SOPRAVVIVENZA LIBERA DA RECIDIVA BIOCHIMICA SUPERIORE DI QUELLI CON PSA > 1 NG/ML I RISULTATI MIGLIORI SE I VALORI DI PSA SONO COMPRESI TRA 0.2 E 0.5 NG/ML INDIPENDENTEMENTE DAGLI ALTRI FATTORI DI RISCHIO Ritardare l inizio di RT può tradursi in un aumento logaritmico di cellule tumorali nella sede di recidiva (in circa 2/3 dei casi l anastomosi vescicouretrale): < probabilità di controllare la malattia con RT ; > probabilità di disseminazione delle cellule tumorali e sviluppo di metastasi a distanza.

23 GETUG-AFU-16: PRIMO STUDIO DI FASE III CHE VALUTA PTS CON PSA NON DOSABILE DOPO RP E SUCCESSIVA RECIDIVA BIOCHIMICA DI MALATTIA. 743 pts sottoposti a RP Stadio pt2, pt3, pt4a (coinvolgimento del collo vescicale) pn0/pnx PSA < 0.1 ng/ml almeno 6 mesi da RP recidiva biochimica (PSA tra 0.2 e 2 ng/ml) PTS RANDOMIZZATI A RICEVERE SRT VS SRT + ADT «SHORT TERM» (Goserelin 10,8 mg giorno 1 di RT e a 12 settimane) End-point primario: PFS End-point secondari: OS, tempo dalla randomizzazione al nadir del PSA, tossicità acuta e cronica F-up: 63 mesi

24 GETUG-AFU-16 AD UNA ANALISI MULTIVARIATA CONFERMATO IL RUOLO PROGNOSTICO RELATIVO ALLA RIPRESA DI MALATTIA DOPO SRT: livelli di PSA, STATUS DEI MARGINI, PSADT e coinvolgimento delle VESCICHETTE SEMINALI. Non hanno dimostrato avere ruolo prognostico l età, il GS e il tempo dalla prostatectomia alla recidiva.

25 SRT deve essere proposta ma valutando vari parametri: - FATTORI DI RISCHIO - ASPETTATIVA DI VITA - Funzionalità Gastro-enterica e Genitourinaria - Comorbidità - Apettative del paziente LINEE GUIDA AIRO 2016

26 IN ASSENZA DI STUDI RANDOMIZZATI ART VS SRT NON È POSSIBILE DETERMINARE CON CERTEZZA LA SUPERIORITÀ DI ART ART VS SRT STUDI CLINICI IN CORSO GETUG-17: ART vs SRT + 6 mesi OT RADICALS : ART vs SRT + 0/6/24 mesi OT RAVES: ART vs SRT Ø OT

27 SRT+ADT CONTROVERSO ANCHE IL RUOLO DELLA TERAPIA ORMONALE Fino ad ora i bassi livelli di evidenza dei dati della letteratura non consentivano di raccomandare l associazione di OT ad RT nel setting post-operatorio in pazienti pn0 LINEE GUIDA AIRO 2016

28 GIUGNO 2016 SRT+ADT FEBBRAIO 2017 GETUG-AFU 16: SRT vs SRT + 6 mesi ADT in pts con recidiva biochimica aumento della b-pfs RTOG 9601: SRT vs SRT+ 2 yrs ADT (Bicalutamide 150 mg) aumento significativo di OS in pts con persistenza di PSA post-rp /PSA >1 ng/ml al tempo di inizio RT

29 TOSSICITA Circa un terzo degli studi osservazionali ART/SRT hanno utilizzato tecniche di radioterapia tradizionale ormai sostituite da 3DCRT - IMRT- IGRT (25% utilizza 3DCRT e meno del 5% IMRT) La maggior parte degli studi quindi utilizza un mix di tecniche senza valutare gli outcome in base alla tecnica CONSENSO GENERALE CHE LE NUOVE TECNOLOGIE DOVREBBERO SVILUPPARE MINORE TOSSICITA CON OUTCOME MIGLIORI vs TECNICHE TRADIZIONALI

30 - IL VOLUME BERSAGLIO È RAPPRESENTATO DALLA LOGGIA PROSTATICA VOLUMI e DOSE LINEE GUIDA AIRO IL RUOLO DELL IRRADIAZIONE DELLE STAZIONI LINFONODALI È ANCORA DIBATTUTO PERCHÉ NON HA DIMOSTRATO UN CHIARO BENEFICIO IN TERMINI DI PFS - LA DOSE OTTIMALE DOPO PROSTATECTOMIA RESTA NON ANCORA UNIVOCAMENTE DEFINITA, anche se viene riconosciuto che DOSI MAGGIORI DI 66 GY possono essere somministrate in tutta sicurezza e possono determinare miglioramento nel controllo locale, a seguito di una riduzione della progressione biochimica della neoplasia, nonostante che nei tre studi randomizzati di RT post-operatoria la maggior parte dei pazienti abbia ricevuto dosi di 60 Gy, inferiori a quelle utilizzate nella maggioranza degli studi osservazionali. - PER SRT DOVREBBE ESSERE COMPRESA TRA 66 e 72 Gy, GENERALMENTE UN PO PIÙ ELEVATO CHE PER ART, in funzione anche della presenza o meno di recidiva locale macroscopica - NON SONO DISPONIBILI STUDI RANDOMIZZATI DI DOSE ESCALATION

31 PSA PRE-SRT E DOSE DI SRT SONO STATI CORRELATI CON IL CONTROLLO BIOCHIMICO RELAPSE FREE SURVIVAL (RFS):DIMINUIVA DEL 2.6% PER OGNI INCREMENTO DI 0.1 NG/ML E MIGLIORAVA DEL 2% PER GY DOSI TOTALI SOPRA I 70 GY POTREBBERO ESSERE SOMMINISTRATE AL LIVELLO PIÙ BASSO POSSIBILE DI PSA

32 DOSE Riguardo al frazionamento, un recente studio retrospettivo su una coorte numerosa di pazienti indica una MAGGIORE PROBABILITÀ DI REAZIONI URINARIE TARDIVE DI GRADO 3-4 NEI PAZIENTI IRRADIATI CON IPOFRAZIONAMENTO. METODICA DA CONSIDERARE QUINDI, al momento, CON CAUTELA NELLA RT POST-OPERATORIA, ALMENO PER DOSI/FRAZIONE 2.5 GY

33 DOSE IL RANGE DI DOSE RACCOMANDATO PER I PAZIENTI CANDIDATI AD ART E SRT SULLA LOGGIA PROSTATICA E DI Gy IN FRAZIONAMENTO CONVENZIONALE LINEE GUIDA AIRO 2016

34 CONCLUSIONI RT POSTOPERATORIA QUANDO??? ART o SRT? A CHI??? ± ADT?? DOSI OTTIMALI.