COME AGISCONO I FARMACI
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- Silvana Speranza
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1 COME AGISCONO I FARMACI Corpora non agunt nisi fixata (I farmaci non agiscono se non sono legati) Paul Ehrlich ( )
2 QUATTRO TIPI DI PROTEINE BERSAGLIO dell'azione dei farmaci A. RECETTORI B. CANALI IONICI A CONTROLLO DI POTENZIALE C. ENZIMI D. TRASPORTATORI Distinti sulla base di: Struttura molecolare Funzione Tipo di risposta
3
4 B. CANALI IONICI A CONTROLLO DI POTENZIALE
5 B. CANALI IONICI A CONTROLLO DI POTENZIALE Voltage Operated Channels (VOC) TIPO BLOCCANTI MODULATORI Canali al Na+ Anestetici locali Tetrodotossina Veratridina Canali al Ca+ Cationi divalenti Es: cadmio Diidropiridine Canali al K+ ATPsensibili ATP Solfoniluree
6 C. ENZIMI TIPO INIBITORI FALSI SUBSTRATI Acetilcolinasterasi Neostigmina Organo fosforici ciclossigenasi Aspirina Xantinossidasi Allopurinolo Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Captopril DOPA-decarbossilasi Alfa-metildopa
7 CICLOSSIGENASI (COX)
8 ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME (ACE)
9 D. TRASPORTATORI o CARRIER Struttura molecolare del trasportatore della noradrenalina
10 D. TRASPORTATORI O CARRIER TIPO INIBITORI FALSI SUBSTRATI Carriera della colina Emicolinio Uptake della noradrenalina Guanetidina Cocaina Amfetamina Metildopa Glicoproteine P Probenecid Co-trasporto Sodio/potassio/cloro Diuretici dell'ansa Pompa sodio/potassio Glucosidi cardiaci
11 A. RECETTORI CANALI IONICI A CONTROLLO DI LIGANDO (RECETTORI IONOTROPICI o ROC (receptor operated channel) RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G (RECETTORI METABOTROPICI) RECETTORI AD ATTIVITÀ ENZIMATICA INTRINSECA (RECETTORI ACCOPPIATI A CHINASI o GUANILATO CICLASI) RECETTORI NUCLEARI
12 QUATTRO TIPI DI RECETTORI S.S. (Sensu Stricto) Distinti sulla base di: Struttura molecolare Meccanismo di trasduzione del segnale Velocità di comparsa della risposta
13 Struttura molecolare RECETTORI di tipo I IONOTROPICI A CONTROLLO DI LIGANDO ROC (Receptor Operated Channel) Es: recettore nicotinico dell acetilcolina
14 1. RECETTORI IONOTROPICI A CONTROLLO DI LIGANDO o ROC ATP Acetilcolina Glutammato NMDA AMPA/cainato SUBUNITA': ogni recettore è formato da 5 ( o 4) subunità nicotinico MUSCOLARE (acetilcolina) nicotinico NEURONALE (acetilcolina) GABAa GABAc Glicina NMDA (glutamato) P2X1 (ATP) 5-HT3 (serotonina)
15 Struttura molecolare RECETTORI di tipo II METABOTROPICI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G A SETTE DOMINI TRANSMEMBRANA
16 Retinale Catecolamine ATP, adenosine Oppioidi, anandamide Peptidi Citochine Trombina Glicoproteina Ormoni (LH, TSH, FSH) Calcitonina VIP CRF CRF Glutammato GABA Ferormoni 2. RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G (METABOTROPICI) Family 1 Family 2 Family 3
17 PROTEASE ACTIVATED RECEPTORS - PAR PROTEASI: Trombina Tripsina Fattore Xa Fattore VIIa Attivazione enzimatica Attivazione non enzimatica Siti di clivaggio Peptide attivante il recettore azione cellulare
18 Siti di interazione con: proteine G (Gi, Gs) Proteine con domini PDZ-, SH2- and SH3- receptor-activity-modifying proteins (RAMPs) arrestine (Arr) G-protein-coupled receptor kinase (GRK) Siti di dimerizzazione con altri GPCRs (D) Siti di fosforilazione per disaccoppiamento ed internalizzazione (P) 2. RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G D Gi SH2 Gs P Arr GRK
19 RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G: DIMERIZZAZIONE (sito D) RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G: SPEGNIMENTO DEL SEGNALE G-protein-coupled receptor kinase GRK Beta-arrestina
20 RECETTORI di tipo III AD ATTIVITA ENZIMATICA INTRINSECA Struttura molecolare Recettori ad attività tirosinochinasica intrinseca: recettore dell insulina recettori dei fattori di crescita (Nerve Growth Factor, NGF) Recettori ad attività guanilatociclasica intrinseca: Recettore del peptide natriuretico atriale (Atrial Natriuretic Peptide o ANP)
21 RECETTORI di tipo IV INTRACELLULARI Struttura molecolare Recettore della vitamina D Recettori degli ormoni steroidei
22 Meccanismo di trasduzione del segnale Velocità di comparsa della risposta
23 TIPO di RECETTORE Canali nicotinici Canali GABA Canali NMDA Adrenergici Istaminergici Muscarinici Recettore dell'insulina Recettori dei fattori di crescita Recettore degli estrogeni AGONISTI ENDOGENI Acetilcolina Acido g-aminobutirrico Glutammato Noradrenalina Istamina Acetilcolina Insulina Nerve growth factor (NGF) 17-b-estradiolo ANTAGONISTI Tubocurarina Picrotossina Ketamina Propranololo Cimetidina Atropina
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