Ricerca Clinica, Numerosità e Generalizzabilità. I pazienti sono ben rappresentati?

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1 Ricerca Clinica, Numerosità e Generalizzabilità I pazienti sono ben rappresentati? Giovanni Apolone IRFMN, Milano Milano 18 Maggio 2007

2 Contenuti Missione della medicina: Ricerca vs. Pratica vs. Formazione Ricerca Clinica: il contesto, le varie fasi, le promesse Alcuni approfondimenti Possibili soluzioni Conclusioni

3 Medicina Il fine della medicina è quello di preservare/aumentare la qualità e la quantità di vita prevenendo e trattando le malattie

4 MEDICINA RICERCA PRATICA FORMAZIONE

5 Componenti della Medicina Ricerca (produzione conoscenze) Formazione (trasferimento delle conoscenze) Pratica (utilizzo delle conoscenze)

6 Ricerca Clinica La ricerca clinica (RC) è quell insieme di attività che hanno l obiettivo di verificare ipotesi attraverso la conduzione di esperimenti scientifici sui soggetti umani (pazienti e cittadini informati) Questi esperimenti (studi clinici) permemetono di accumulare prove che permettono di arrivare ad una valutazione del reale valore di un determinato intervento (farmaco) Il fine ultimo è il miglioramento (ottimizzazione) della salute, e quindi tutte le attività di ricerca devono garantire che i risultati (attesi) siano clinicamente rilevanti (pertinenti ed importanti)

7 Le fasi della sperimentazione sui farmaci Essenzialmente, dopo una serie di ricerche pre-cliniche (in laboratorio e su animali): Si sperimenta il nuovo farmaco su pochi (decine) volontari e pazienti (fase I: sicurezza, tossicità e dose) Si verifica la sua attività biologica e farmacologica su qualche decina o centinaia di pazienti particolari (fase II: Attività ) Si confronta l' efficacia contro il miglior trattamento disponibile in qualche centinaia o poche migliaia di pazienti (Fase III: beneficio clinico) Si valuta il valore del farmaco (Fase valutativa: revisione evidenze pre-cliniche e cliniche) ed eventualmente si attivano altri studi (Fase IV)

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9 La ricerca ha mantenuto le promesse? P R O G R E S S O CONOSCENZA? CURA TEMPO

10 Alcune riflessioni sulla RC Gli studi clinici sono essenziali per migliorare la qualità della assistenza Però, per avere un impatto: devono essere condotti devono essere di buona qualità (intrinseca) devono essere generalizzabili (alla popolazione) E' noto che esistono (almeno) 3 fenomeni: gran parte delle sperimentazioni sono futili (mercato) molti studi non sono completati con successo talvolta, i risultati sono immaturi o scarsamente utilizzabili

11 Alcuni approfondimenti La scarsa partecipazione dei pazienti negli studi clinici La scarsa generalizzabilità dei risultati Come migliorare la partecipazione (attiva)

12 Partecipazione Allen 1982 (UK): uno studio su 4 approvato da CE, in realtà non è mai iniziato per difficoltà nel reclutamento Charlson 1984 (USA) : solo il 37% dei CT ha raggiunto il reclutamento previsto Easerbrook 1992 (UK): 11% dei CT non sono iniziati o sono sospesi per difficoltà nel reclutamento Comis 2003 (USA): meno del 10% dei pazienti con tumore entra in CT Apolone 2007: In Italia la % non è nota; si ritiene che sia piu' bassa (3-5%), con punte fino al 15-20% in Istituti di Eccellenza

13 La scarsa generalizzabilità Negli studi di farmacologia clinica (fase I) non sono inclusi bambini, donne e, spesso, anziani Gli studi di attività (fase II) sono spesso condotti in popolazioni molto selezionate, reclutate in pochi centri specializzati Negli studi clinici di efficacia (fase III, RCT) non sono inclusi pazienti anziani (> 65 anni), con altre patologie concomitanti, in trattamento con farmaci multipli Al fine di semplificare il contesto clinico, il disegno degli studi, la tipologia dei confronti, e il tipo di indicatore di efficacia sono molto...artificiali

14 EMEA

15 Farmaci anti-tumorali approvati da EMEA La maggioranza testati in seconda/terza linea Le dimesioni medie erano comprese tra 200 e 400 casi In circa il 50% dei casi lo studio non era un RCT Solo in 4 casi la valutazione era basata sulla sopravvivenza Quando riportata, la differenza tra i trattamenti era piccola:compresa tra 0 e 3.7 mesi (1,5)

16 Perchè migliorare la situazione Non esistono alternative al metodo scientifico: non basta osservare, bisogna perturbare e controllare I risultati delle cure ricevute all'interno degli RCT si ritiene che siano di qualità ottimale, comunque garantiscono gli stessi risultati fornite all'esterno degli studi o comunque non è documentato un aumentato rischio (Vist, 2007, Cochrane Syst Review) Una recente rivalutazione del beneficio ottenibile in studi di fase precoce (fase I in oncologia) documenta una certa quota di beneficio clinico per i partecipanti, con un relativamente basso rischio (0,49%) di tossicità letali ( Horstmann 2005)

17 Come migliorare la situazione (1)..non Ëpossibile predire l'effetto della maggior parte dei metodi usati per migliorare il reclutamento...strategie per ottimizzare la partecipazione dovrebbero essere parte integrante degli studi clinici...

18 Come migliorare la situazione (2) Aumentare il numero e la qualita dei CT (criteri di inclusioni realistici e reali) Aumentare il numero e la qualità dei centri e dei medici che partecipano ai CT (non solo centri di eccellenza) Aumentare la frequenza con cui i pazienti (e i cittadini) sono esposti alla possibilità di entrare nei CT Aumentare la probabilità che un paziente invitato a entrare in CT effettivamente lo faccia (40%) Informare e formare cittadini e pazienti sui benefici della ricerca clinica: da oggetto a soggetto della ricerca

19 Punti critici Translation into human Translation into clinical practice Basic Science Research Clinical Research Phase I, II, III Clinical Practice Public Health From the bench to clinical research (and health care) From health care to clinical research (and the bench)