Federico Paolieri U.O. Oncologia Medica 2 Universitaria Azienda Ospedaliera-Universitaria Pisana

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1 Federico Paolieri U.O. Oncologia Medica 2 Universitaria Azienda Ospedaliera-Universitaria Pisana

2 Once upon a time 1980s: Bepridil (calcio antagonista) riceve l approvazione per il trattamento dell angina pectoris sulla base di uno studio di fase III. Negli anni seguenti sono stati registrati centinaia di casi di aritmia (alcuni con esito infausto) nei pazienti di età superiore a 70 anni. Lo studio registrativo escludeva pazienti di età superiore a 70 anni.

3 Perché è importante la sorveglianza postmarketing? I test su animali sono insufficienti nel fornire dati di sicurezza negli umani; I pazienti arruolati nei trials clinici sono limitati, la durata del trial è limitata, le condizioni di utilizzo del farmaco sono diverse dalla pratica clinica; Gli studi condotti fino alla registrazione arruolano un numero di pazienti (mediamente <5000) sufficiente ad individuare solo le ADR più comuni; Dovrebbero essere trattati almeno pazienti con un farmaco per essere sicuri di non perdere un ADR con incidenza di 1:10.000; Le informazioni circa ADR rare ma gravi, tossicità croniche e sull uso in gruppi speciali (anziani! ) sono spesso incomplete o mancano del tutto.

4 E gli studi randomizzati di fase III? In relazione agli eventi avversi gli studi (anche registrativi!) spesso riportano solo dati di frequenza di insorgenza e gravita. Scarso rilevanza viene data al terzo asse nella valutazione della tossicità. Frequenza Gravità Durata

5 E gli studi randomizzati di fase III? Altri limiti importanti sono: Mancanza di informazioni su tossicità ricorrenti e tardive (soprattutto in casi di accelerated approval ) Mancanza di dati su tossicità con incidenza al di sotto del valore soglia Mancanza di informazioni su riduzioni di dose o interruzioni di trattamento per tossicità (e sull effetto che questi provvedimenti hanno avuto nella gestione dell AE).

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7 Sicurezza e Popolazioni Speciali: l esempio del Pembrolizumab In registro AIFA dal La scheda di eleggibilità fra gli aspetti di sicurezza monitora l aspetto di assenza di malattie autoimmuni.

8 Sicurezza e Popolazioni Speciali: l esempio del Pembrolizumab La scelta di AIFA trova il suo razionale nel fatto che Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con patologie autoimmuni attive.

9 Studi clinici di fase IIIb e IV Fase IIIb: condotti dopo sottomissione ad enti regolatori, ma prima dell approvazione del farmaco. Forniscono dati che vanno ad integrarsi a quelli di trials precedenti (es. QoL, particolari tossicità). Fase IV: condotti dopo l immissione in commercio del farmaco per fornire ulteriori dati di efficacia e sicurezza. Efficacia e tollerabilità in una setting più simile al real world Ricerca e definizione di nuove tossicità o di AR non adeguatamente caratterizzati in studi di fasi precedenti Particolari sottogruppi (età, etnia, comorbidità) Nuove formulazioni, diversi dosaggi, diversa durata del trattamento

10 59 farmaci per 109 indicazioni nei tumori solidi In oltre 1/5 delle indicazioni, il farmaco è stato oggetto di modifica di dose raccomandata Oltre ¼ dei farmaci sono stati oggetto di cambiamento di indicazione (ma solo il 17% come restrizione nelle indicazioni) Le maggiori modifiche in AE comuni sono state più frequenti per i farmaci non supportati da RCT

11 I nuovi Eventi Avversi Le tossicità non rilevate negli studi registrativi Crizotinib: neuropatia del nervo ottico e perdita del visus Chun SG, JCO 2015 Sunitinib: insufficienza epatica, sindrome nefrosica, ischemia miocardica Mueller EW, Pharmacotherapy 2008 Takahashi D, Clin Exp Nephrol 2012 Schmidinger M, JCO 2008 Nivolumab: insufficienza surrenalica, panipopituitarismo, s. di Vogt-Koyanagi-Harada Gonzales-Rodriguez E, Oncologist 2016 Lauren, Retina 2018 Dabrafenib: cardiomiopatia, tossicità cutanea e neoplasie non cutanee Long GV, Lancet 2015 Cetuximab: arresto cardio-polmonare Bonner JA, NEJM 2006 Pazopanib: cardiotossicità Motzer RJ, NEJM 2013

12 PRO-CTCAE Studi osservazionali Studi clinici fase IV Registri Real world clinical practice Segnalazioni spontanee

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14 Grazie per l attenzione!