BEVACIZUMAB per l'indicazione: trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico in combinazione con paclitaxel.

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1 BEVACIZUMAB per l'indicazione: trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico in combinazione con paclitaxel. ( ) Specialità: Avastin(Roche spa) Forma farmaceutica: 1 flaconcino, soluzione per infusione 400mg in 16ml - Prezzo: euro flaconcino, soluzione per infusione 100mg in 4ml - Prezzo: euro 504 ATC: L01XC07 Categoria terapeutica: Citostatici: anticorpi monoclonali Fascia di rimborsabilità: H OSP-1 Indicazioni ministeriali: Avastin (bevacizumab) in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto. Avastin in combinazione con paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico. Avastin, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare. Avastin in combinazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Allargamento indicazioni Commenti: La Commissione sulla base dei risultati di efficacia, che hanno mostrato quasi un raddoppiamento della PFS e della stretta correlazione che esiste tra PFS e OS in questa tipologia di tumore, approva l allargamento di indicazione di bevacizumab in combinazione con paclitaxel per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico. Inquadramento della patologia Il tumore della mammella è la neoplasia di gran lunga più frequente nel sesso femminile; rappresentando nel periodo il 24,9% del totale delle diagnosi tumorali [2]. Anche in termini di mortalità è risultata la prima fra le cause tumorali con il 17,1% del totale dei decessi neoplastici. Il trattamento del carcinoma mammario è comunemente basato su fattori prognostici e predittivi, quali la stadiazione, lo stato recettoriale e l espressione del recettore HER-2. Circa il 20-25% dei carcinomi mammari presenta, infatti, una sovraespressione dell HER2, una proteina dei recettori transmembrana tipicamente associata ad una patologia più aggressiva e ad una sopravvivenza più breve. Il 15% circa dei carcinomi mammari presenta, inoltre, una sovraespressione di un altro recettore, il recettore EGFR-1 o ErB-1 (recettore per il fattore di crescita epidermico di tipo 1). Caratteristiche del prodotto Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, registrato con procedura centralizzata a livello europeo. E' inibitore dell angioneogenesi e agisce legando il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), impedendo così l interazione di questo ai recettori VEGF- 1 e VEGF-2 presenti sulle cellule endoteliali. L espressione del recettore VERG è molto bassa nei tessuti normali, mentre risulta importante in molti tumori inclusi quelli del colon-retto, mammella, polmone, rene. L azione di bevacizumab di neutralizzazione del VEGF si traduce in una relativamente specifica inibizione dell angiogenesi a livello tumorale e quindi della crescita e sviluppo tumorali[1]. Il farmaco ha ricevuto l'allargamento di indicazione nel trattamento di prima linea del carcinoma alla mammella metastatico, associato a Paclitaxel. Il Paclitaxel è registrato ed ampiamente utilizzato nel

2 trattamento dei pazienti con cancro alla mammella in entrambi i setting metastatico e adiuvante, per la sua buona efficacia e per un profilo di sicurezza accettabile. E' stato, anche, associato con successo alla terapia con anticorpo monoclonale trastuzumab nei pazienti con espressione del recettore HER-2 e pertanto è stato scelto come farmaco da associare a bevacizumab per verificarne l'efficacia vs la monoterapia con paclitaxel [1]. Le dosi raccomandate del bevacizumab per l'indicazione oggetto di valutazione sono 10 mg/kg una somministrazione ogni 2 settimane oppure 15 mg/kg una somministrazione ogni 3 settimane in infusione ev. Linee guida di trattamento esistenti Le linee Guida NCCN 2008 riportano, nel caso di pazienti con malattia ricorrente o di stadio IV, che presentino recettori ormonali ER e PR negativi oppure ER e/o PR positivi ma refrattarietà alla terapia endocrina, e recettore HER2 negativo, diverse terapie di preferenza sia come agenti singoli (doxorubicina, epirubicina, doxorubicina pegilata, paclitaxel, docetaxel, capecitabina, vinorelbina gemcitabina, paclitaxel legato ad albumina) sia in associazione. Il farmaco da preferirsi in associazione a bevacizumab è considerato il paclitaxel, in quanto in un singolo RCT di fase è stato documentato un aumentato tempo alla progressione dell'associazione rispetto al trattamento singolo. Numerosi sono anche i regimi di associazione consigliati: CAF/FAC (ciclofosfamide/doxorubicina/fluorouracile), FEC (fluorouracile/epirubicina/ciclofosfamide); AT (doxorubicina/docetaxel; doxorubicina/paclitaxel); CMF (ciclofosfamide/methotrexate/fluorouracile); docetaxel/capecitabina; GT (gemcitabina/paclitaxel) [3]. Dati di efficacia La Scientific Discussion dell'emea riporta a supporto della nuova indicazione, uno studio Pivotal randomizzato controllato in aperto che ha valutato l'efficacia dell'aggiunta di bevacizumab alla monoterapia con paclitaxel vs la sola monoterapia in 722 pazienti con carcinoma della mammella metastatico non precedentemente trattate con terapia citotossica per malattia metastatica. Erano invece permesse precedenti terapie ormonali o chemioterapie citotossiche in fase adiuvante. Le pazienti che avevano ricevuto terapia adiuvante a base di taxani, dovevano essere libere da malattia da almeno 12 mesi, dopo la conclusione della terapia a base di taxani. Le pazienti con HER-2 positivo erano elegibili soltanto se avevano già ricevuto terapia con trastuzumab. I dettagli dello studio sono mostrati in tabella. Il bevacizumab associato a paclitaxel ha mostrato di aumentare significativamente la sopravvivenza libera da progressione (p<0.001) e la percentuale di risposte obiettive (p<0.001), ma non la sopravvivenza complessiva. Bisogna sottolineare, peraltro, che il dosaggio e lo schema terapeutico di paclitaxel utilizzato nello studio (sia nel regime di associazione che di monoterapia) non corrisponde a quello registrato in scheda tecnica per la monoterapia (175 mg/m2/in infusione di 3 ore al giorno 1 da ripetersi ogni 3 settimane) anche se, complessivamente il dosaggio settimanale per ciclo di terapia dei due schemi posologici risulta quasi sovrapponibile (di poco superiore nello studio clinico) [1, 4]. Due studi di supporto vengono, inoltre, descritti nella Scientific discussion: uno studio non controllato sull'efficacia e farmacocinetica del bevacizumab a tre differenti dosaggi in monoterapia e uno studio di fase randomizzato e controllato che ha valutato l'associazione bevacizumab+capecitabina vs la sola capecitabina. Sebbene l'aggiunta di bevacizumab a capecitabina abbia prodotto un aumento significativo nelle percentuali di risposta, non si sono osservate differenze significative né sulla sopravvivenza libera da malattia né sulla sopravvivenza globale [1,5]. I dettagli degli studi sono mostrati in tabella.

3 Referenza Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Risultati principali K. Miller New England Journal of Medicine 2007 [4] K.D. Miller Journal of Clinical Oncology 2005 [5] 722 pazienti con cancro alla mammella ricorrente e metastatico. Trattamento: Paclitaxel 90mg/m 2 giorni 1,8,15 ogni 4 settimane [354]; Paclitaxel (stesso schema)+ Bevacizumab 10mg/kg giorni 1, 15 [N=368]. 462 pazienti con carcinoma metastatico alla mammella già precedentemente trattato. Trattamento: Capecitabina 2500 mg/m 2 /gg o (1875 mg/m 2 /gg se creatinina tra ml/min) dal giorno 1 fino al 14 ogni 3 settimane [N=230]; Capecitabina + Bevacizumab 15mg/kg ogni 3 settimane [N=232] Randomizzato, aperto, gruppi paralleli. Multicentrico, randomizzato, aperto, End-point primario: PFS (sopravvivenza indipendente da progressione) End-point secondari: percentuale di risposte obiettive,os (sopravvivenza complessiva), tossicità. End-point primario:pfs End-point secondario: OS, ORR (percentuale risposta obiettiva), incidenza di eventi avversi. Paclitaxel+Bevacizumab vs paclitaxel: significativo prolungamento del PFS mediano (PFS 11,8 mesi vs 5.9 mesi, p<0.001); significativo aumento risposta obiettiva (36.9% vs 21.2% p<0.001); OS mediana simile: 26.7 mesi vs 25.2 p=0.16) Effetti avversi di grado 3-4 significativamente più frequenti: ipertensione (p<0.001), proteinuria (p<0.001), mal di testa (p=0.008), ischemia cerebrovascolare (p=0.02), infezioni (p<0.001), stanchezza (p=0.04) l'associazione Capecitabina-Bevacizumab vs capecitabina:nessuna differenza significativa nel PFS (4.9 mesi vs 4.2 mesi); nessuna differenza sulla sopravvivenza complessiva (15.1 vs 14.5 mesi); aumento significativo ORR (19.8% vs 9.1% p=0.001). Maggior frequenza dell'ipertensione di grado 3-4 nel gruppo bevacizumab (17.9% vs 0.5%) Jadad score * 2 2 *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.

4 Valutazione della qualità degli studi Entrambi gli studi analizzati presentano un punteggio della Jadad scale uguale a 2 ossia non vengono considerati di qualità sufficiente, in particolare perché non è prevista la doppia cecità e non vengono descritti i criteri usati per la randomizzazione. Dati di sicurezza La Scientific discussion riporta che il profilo di sicurezza relativo all'associazione bevacizumab+paclitaxel non aggiunge nuovi effetti tossici inattesi. I più comuni effetti avversi verificatisi nei 3 studi analizzati per valutare la sicurezza sono stati problemi gastrointestinali (nausea, vomito, astenia). Gli eventi avversi comunemente correlati alla chemioterapia, si sono verificati con la stessa frequenza in entrambi i bracci per ciascuno studio [1]. Bisogna segnalare che nello studio pivotal si sono osservati diversi eventi avversi di grado 3-4 con una frequenza significativamente superiore nel gruppo bevacizumab: ipertensione (p<0.001), proteinuria (p<0.001), mal di testa (p=0.008), ischemia cerebrovascolare (p=0.02), infezioni (p<0.001), stanchezza (p=0.04).anche nello studio vs capecitabina in monoterapia l'ipertensione è stata più frequente nel gruppo bevacizumab+capecitabina (17.9% vs 0.5%). Indicazione studi in corso Gli studi in corso per bevacizumab nel trattamento del cancro alla mammella in fase metastatica e adiuvante riportati nei registri americano e italiano sono numerosissimi (oltre 100 nel clinicaltrials.gov) [6, 7]. Vengono di seguito riportati in tabella gli studi di fase relativi alla fase metastatica e adiuvante in cui bevacizumab viene confrontato vs trattamenti standard in pazienti precedentemente trattate e naive.

5 Studi in corso per bevacizumab nel trattamento del cancro alla mammella Registro / Nazione AIFA Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Note Pz con cancro alla mammella metastatico già precedentemente trattato con terapia chemioterapica [N=650] - bevacizumab + chemioterapia - placebo + chemioterapia Pz con cancro alla mammella metastatico mai precedentemente trattato [N=560] - Bevacizumab 10mg/kg ogni 2 settimane + paclitaxel 90mg/m 2 1 volta a settimana per 3 settimane in cicli di 4 settimane - bevacizumab 10mg/kg ogni 2 settimane + capecitabina 1000mg m 2 2 volte al giorno nei giorni 1 e 14 in cicli di 3 settimane RCT, doppio cieco, controllato con placebo RCT, aperto, gruppi paralleli PFS (sopravvivenza libera da progressione) Non inferiorità del braccio B rispetto al braccio A in termini di OS (sopravvivenza globale) In fase di Non più in fase di AIFA AIFA Pz con cancro alla mammella metastatico mai precedentemente trattato [N=705] - bevacizumab 7,5 mg/kg ogni 3 settimane + docetaxel 100mg/m 2 ogni 3 settimane - bevacizumab 15mg/kg ogni 3 settimane + docetaxel 100mg/m 2 ogni 3 settimane -placebo IV ogni 3 settimane + docetaxel 100mg/m 2 ogni 3 settimane Pz con cancro alla mammella metastatico HER2+ mai precedentemente trattato [N=410] - bevacizumab 15mg/kg ogni 3 settimane + herceptin 8mg/kg come dose iniziale, dosi successive di 6 mg/kg ogni 3 settimane + docetaxel 100mg/m 2 ogni 3 settimane - herceptin 8mg/kg come dose iniziale, dosi successive di 6 mg/kg ogni 3 settimane + docetaxel 100mg/m 2 ogni 3 settimane Pz con cancro alla mammella metastatico con sovraespressione di HER2+ mai precedentemente trattato [N=489] - carboplatino + paclitaxel + placebo + trastuzumab - carboplatino + paclitaxel + trastuzumab + RCT, doppio cieco, controllato con placebo, gruppi paralleli RCT, aperto, gruppi paralleli, con controllo attivo RCT, aperto, controllato con placebo PFS (sopravvivenza libera da progressione) PFS (sopravvivenza libera da progressione) PFS (sopravvivenza libera da progressione) Attivato. Non più in fase di In fase di In fase di

6 clinicaltrials.gov bevacizumab Pz in postmenopausa con cancro alla mammella metastatico mai precedentemente trattato [N=378] - Letrozolo 2,5mg/ die os - Letrozolo 2,5 mg/die os + bevacizumab 15mg/kg ogni 3 settimane Pz con cancro alla mammella metastatico già precedentemente trattato con terapia chemioterapica [N=400] I pz sono stati randomizzati a ricevere: - capecitabina - capecitabina + bevacizumab RCT, aperto, con controllo attivo RCT, aperto, con controllo attivo PFS (sopravvivenza libera da progressione) tempo di progressione della malattia,tasso di risposta oggettiva, durata della risposta,% di sopravvivenza ad 1 anno Non più in Attivato, non più in Studi in corso per bevacizumab nel trattamento in terapia adiuvante del cancro alla mammella: Registro / Nazione Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Note Pz con cancro alla mammella operabile [N=2530] - bevacizumab 5mg/kg a settimana + terapia adiuvante convenzionale - terapia adiuvante convenzionale Pz con cancro alla mammella HER2 positivo [N=3500] RCT, doppio cieco, con controllo attivo IDFS (sopravvivenza libera da malattia invasiva) In fase di clinicaltrials.gov - docetaxel + trastuzumab + carboplatino - bevacizumab + docetaxel + trastuzumab + carboplatino - docetaxel + trastuzumab + 5 fluorouracile + epirubicina + ciclofosfamide - docetaxel + trastuzumab + 5 fluorouracile + epirubicina + ciclofosfamide + bevacizumab Pz con tumore alla mammella di stadio I, stadio II o stadio A che può essere rimosso con operazione chirurgica [N=1200] - Bevacizumab + cliclofosfamide + docetaxel + doxorubicina e sottoposti a chirurgia convenzionale - ciclofosfamide + docetaxel + doxorubicina e sottoposti a chirurgia convenzionale RCT, doppio cieco, con controllo attivo, gruppi paralleli RCT IDFS (sopravvivenza libera da malattia invasiva Risposta completa della patologia primaria a livello mammella (pcr) In fase di In fase di

7 - bevacizumab + capecitabina + ciclofosfamide + docetaxel + doxorubicina e sottoposti a terapia convenzionale - capecitabina + ciclofosfamide + docetaxel + doxorubicina e sottoposti a terapia convenzionale

8 Altri report HTA Il NICE riporta di non aver ancora ricevuto arte della ditta l'analisi economica completa richiesta al momento della sottomissione del dossier e pertanto non può fornire alcuna raccomandazione di uso del bevacizumab per il trattamento di I linea del carcinoma mammella associato a paclitaxel [8]. Il report HAS (Haute Autorité de Santé) francese conclude che bevacizumab apporta un miglioramento alla salute di grado moderato (classificazione HAS ) nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico con HER2 negativo o non elegibili al trattamento con trastuzumab [9]. Analisi economiche Non sono ad oggi pubblicate analisi farmacoeconomiche relative all'uso di bevacizumab nell'indicazione oggetto di valutazione.

9 Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Principio attivo BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB Dosaggio 15mg/kg ogni 3 settimane (2 fl da 400mg e 3 fl da 100mg) 10mg/kg ogni 2 settimane (1fl da 400mg e 3 fl da 100mg) prezzi forniti da ditta produttrice, agosto 2008 Costo all'ospedale per ciclo di terapia (senza risk sharing) 3.366,38 (CICLO DI 3 SETTIMANE) 2.141,83 (CICLO DI 2 SETTIMANE) Spreco di farmaco per ciclo di terapia 50mg 152,88 Costo all'ospedale per anno di terapia Note il costo all'anno è stato valutato secondo la seguente modalità di rimborso fornita dalla ditta: primi 2 cicli di terapia: risk sharing al 50% cicli dal 3 al 10 a carico dell'ssn i cicli successivi a carico della ditta produttrice il costo all'anno è stato valutato secondo la seguente modalità di rimborso fornita dalla ditta: primi 3 cicli di terapia: risk sharing al 50% cicli dal 4 al 14 a carico dell'ssn i cicli successivi a carico della ditta produttrice costi dell'alternativa utilizzata nello studio clinico: Principio attivo Dosaggio 90mg/m 2 (1fl da 150mg + 1 fl da 30mg) nei giorni PACLITAXEL 1, 8 e 14 in cicli di 4 settimane 175mg/m 2 ogni 3 settimane (1 fl da 300mg PACLITAXEL e 1 fl da 30mg) DOSAGGIO DA SCHEDA TECINCA prezzo fornito da ditta produttrice agosto 2008 Costo all'ospedale per ciclo di terapia 1.368,24(CICLO DI 4 SETTIMANE) (CICLO DI 3 SETTIMANE Spreco di farmaco per ciclo di terapia 18mg 45,60 15mg 38,01 Costo all'ospedale per anno di terapia , ,92 Note QUESTO DOSAGGIO SI ASSOCIA AL TRATTAMENTO CON BEVACIZUMAB 10mg/m 2 QUESTO DOSAGGIO SI ASSOCIA AL TRATTAMENTO CON BEVACIZUMAB 15mg/m 2 e si usa anche in monoterapia

10 costi di altre possibili alternative Principio attivo DOCETAXEL* EPIRUBICINA* + DOCETAXEL* EPIRUBICINA*+ PACLITAXEL* DOCETAXEL* + CAPECITABINA * PACLITAXEL* + GEMCITABINA# Dosaggio 100mg/m 2 ogni 3 settimane (2 fl da 80mg e 1 fl da 20mg) Epirubicina: 90 mg/m 2 ogni 3 settimane (3 fl da 50mg e 1 fl da 10mg) Docetaxel: 75mg/m 2 (1 fl da 80mg e 3 fl da 20mg )ogni 3 settimane Epirubicina: 90mg/m 2 (3 fl da 50mg e 1 fl da 10mg) ogni 3 settimane Paclitaxel: 175mg/m 2 (1 fl da 300mg e 1 fl da 30mg)ogni 3 settimane Docetaxel 75mg/m 2 (1 fl da 80mg e 3 fl da 20mg )ogni 3 settimane Capecitabina 1250mg/m 2 (4cpr da 500mg e 2cpr da 150mg) 2 volte al giorno per 2 settimane seguite da 1 settimana di sospensione. Paclitaxel: 175mg/m 2 ogni 3 settimane Gemcitabina: 1250mg/m 2 nei giorni 1 e 8 in cicli di 3 settimane Costo all'ospedale per ciclo di terapia Spreco di farmaco per ciclo di terapia Costo all'ospedale per anno di terapia 1.139, , , , , , , , ,61 * prezzi ex factory forniti dalla ditta produttrice #prezzo al 50% iva esclusa da banca dati Farmadati, agosto 2008 Gemcitabina: 300mg 36, ,57 Note

11 Bibliografia 1. Scientific Discussion EMEA Avastin: EMEA/H/C/582/II/ ile.pdf (accesso 28/08/2008) 3. Linee Guida NCCN (accesso 28/08/2008) 4. Miller K. et al, New Engl J Med 2007; 357: Miller K. et al, J Clin Oncol 2005; 23: (accesso 28/08/2008) 7. (accesso 28/08/2008) 8. (accesso 26/08/2008) 9. (accesso il 28/08/2008) SINTESI Inquadramento della patologia Il tumore della mammella è la neoplasia di gran lunga più frequente nel sesso femminile; rappresentando nel periodo il 24,9% del totale delle diagnosi tumorali. Anche in termini di mortalità è risultata la prima fra le cause tumorali con il 17,1% del totale dei decessi neoplastici. Il trattamento del carcinoma mammario è comunemente basato su fattori prognostici e predittivi, quali la stadiazione, lo stato recettoriale e l espressione del recettore HER-2. Circa il 20-25% dei carcinomi mammari presenta, infatti, una sovraespressione dell HER2. Caratteristiche del prodotto Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, registrato con procedura centralizzata a livello europeo. E' inibitore dell angioneogenesi e agisce legando il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), impedendo così l interazione di questo ai recettori VEGF- 1 e VEGF-2 presenti sulle cellule endoteliali. Il farmaco ha ricevuto l'allargamento di indicazione nel trattamento di prima linea del carcinoma alla mammella metastatico, associato a Paclitaxel. Il Paclitaxel è registrato ed ampiamente utilizzato nel trattamento dei pazienti con cancro alla mammella in entrambi i setting metastatico e adiuvante, per la sua buona efficacia e per un profilo di sicurezza accettabile. E' stato, anche, associato con successo alla terapia con anticorpo monoclonale trastuzumab nei pazienti con espressione del recettore HER-2 e pertanto è stato scelto come farmaco da associare a bevacizumab per verificarne l'efficacia vs la monoterapia con paclitaxel. Linee guida di trattamento esistenti Le linee Guida NCCN 2008 riportano, nel caso di pazienti con malattia ricorrente o di stadio IV, che presentino recettori ormonali ER e PR negativi oppure ER e/o PR positivi ma refrattarietà alla terapia endocrina, e recettore HER2 negativo, diverse terapie di preferenza sia come agenti singoli:che in associazione. Il farmaco da preferirsi in associazione a bevacizumab è considerato il paclitaxel, in quanto in un singolo RCT di fase è stato documentato un aumentato tempo alla progressione dell'associazione rispetto al trattamento singolo. Dati di efficacia La Scientific Discussion dell'emea riporta a supporto della nuova indicazione uno studio Pivotal randomizzato controllato in aperto che ha valutato l'efficacia dell'aggiunta di bevacizumab alla monoterapia con paclitaxel vs la sola monoterapia in 722 pazienti con carcinoma della mammella metastatico non precedentemente trattate con terapia citotossica per malattia metastatica. Le pazienti con HER-2 positivo erano elegibili soltanto se avevano già ricevuto terapia con trastuzumab. I dettagli dello studio sono mostrati in tabella. Il bevacizumab associato a paclitaxel ha mostrato di aumentare significativamente la sopravvivenza libera da progressione (p<0.001) e la percentuale di risposte obiettive (p<0.001), ma non la sopravvivenza complessiva. Dati di sicurezza La Scientific discussion riporta che il profilo di sicurezza relativo all'associazione bevacizumab+paclitaxel non aggiunge nuovi effetti tossici inattesi. I più comuni effetti avversi verificatisi nei 3 studi analizzati per valutare la sicurezza sono stati problemi gastrointestinali (nausea, vomito, astenia). nello studio pivotal si sono osservati diversi eventi avversi di grado 3-4 con una frequenza significativamente superiore nel gruppo bevacizumab: ipertensione, proteinuria, mal di testa, ischemia cerebrovascolare, infezioni, stanchezza. Indicazione studi in corso

12 Sono in corso studi di fase relativi alla fase metastatica e adiuvante in cui bevacizumab viene confrontato vs trattamenti standard in pazienti precedentemente trattate e naive. Altri report HTA Il report HAS (Haute Autorité de Santé) francese conclude che bevacizumab apporta un miglioramento alla salute di grado moderato (classificazione HAS ) nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico con HER2 negativo o non elegibili al trattamento con trastuzumab. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento per un anno è di circa cui va sommato il costo del paclitaxel. Per il farmaco l'aifa ha contrattato la seguente modalità di rimborso: cicli di 3 settimane: primi 2 cicli di terapia: risk sharing al 50% (solo per il primo anno), cicli dal 3 al 10 a carico dell'ssn,i cicli successivi a carico della ditta produttrice fino ad 1 anno di terapia (solo per il dosaggio più elevato); cicli di 2 settimane: primi 3 cicli di terapia: risk sharing al 50% (solo per il primo anno), cicli dal 4 al 14 a carico dell'ssn, i cicli successivi a carico della ditta produttrice fino ad 1 anno di terapia (solo per il dosaggio più elevato).