FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia

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1 FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia Dipartimento di medicina clinica e sperimentale Dipartimento di patologia chirurgica, medica, molecolare e dell'area critica Dipartimento di ricerca traslazionale e delle nuove tecnologie in medicina e chirurgia TESI DI LAUREA Stato di nutrizione iodica, funzione tiroidea e gravidanza in donne provenienti da un area a moderata carenza iodica. RELATORE Chiar.mo Prof. Massimo Tonacchera CANDIDATA Chiara Terrenzio Anno Accademico

2 A mio padre, che ha desiderato questo momento più di ogni altro al mondo. 2

3 INDICE Riassunto Introduzione o Funzione tiroidea materna durante la gravidanza o Funzione tiroidea fetale o Ipotiroidismo in gravidanza o Ipertiroidismo in gravidanza o Autoimmunità tiroidea e gravidanza Obiettivi Pazienti Materiali e metodi Risultati o Descrizione della coorte studiata o Stato di nutrizione iodica o Modificazione degli ormoni tiroidei durante la gravidanza o Funzione tiroidea e stato nutrizionale iodico o Volume tiroideo e stato nutrizionale iodico o Autoimmunità tiroidea in gravidanza o Terapia con levotiroxina in gravidanza o Autoimmunità tiroidea e rischio di aborto Discussione Conclusioni Figure e tabelle Bibliografia 3

4 RIASSUNTO Gli ormoni tiroidei sono di fondamentale importanza per lo sviluppo fisico e neurologico del feto. La gravidanza determina numerose modificazioni della funzione tiroidea. Obiettivo dello studio è stato quello di valutare l impatto dell apporto di iodio, della funzione tiroidea e dell autoimmunità tiroidea sull esito della gravidanza. La funzione tiroidea, gli anticorpi contro gli antigeni tiroidei, l ecografia tiroidea, i valori di ioduria [IU] e le eventuali complicanze della gravidanza sono state valutate alla 10 a, 15 a, 20 a, 25 a e 35 a settimana di gravidanza e 3-6 mesi dopo il parto in 902 donne che vivono in Toscana, area a moderata carenza di iodio. Delle 902 donne incluse nello studio, 414 donne (45.9%) risultavano affette da tiroidite cronica autoimmune [TCA]. Di queste solo 261 (63%) erano a conoscenza della loro patologia prima della nostra valutazione. Allo stesso modo, una patologia nodulare era presente in 138 donne (15.3%), ma solo in 89 (64%) casi la diagnosi era precedente alla gravidanza. Alla prima valutazione, il 31% delle donne assumeva solo sale iodato [S], il 20% assumeva multivitaminici contenenti iodio [M], il 24% delle donne li assumeva entrambi [B] e il 25% nessuno dei due [N]. Sebbene un valore significativamente più alto di IU e un più alto numero di donne con IU sopra il valore desiderabile di 150 µg/l è stato misurato nei gruppi M e B, la mediana della IU era al di sotto dei 150 µg/l in tutti i gruppi, sia considerando tutte le donne che analizzando solo quelle che non assumevano nessuna terapia per la tiroide. Non è stata trovata una significativa correlazione tra FT4, FT3 o TSH e i valori di IU né nelle donne sane né nelle donne affette da patologia tiroidea, ma le 4

5 donne con IU al di sotto di 50 µg/l avevano una significativa diminuzione del rapporto FT3/FT4. Abbiamo inoltre riscontrato che il volume tiroideo aumentava progressivamente durante la gravidanza, con una dipendenza sia dai valori del TSH che da quelli della IU. Nelle donne affette da TCA, entrambi i valori degli anticorpi anti-tireoglobulina e degli anti-tireoperossidasi diminuivano durante la gravidanza, per poi risalire circa 3 mesi dopo il parto. L'analisi anamnestica delle precedenti gravidanze delle donne reclutate (n=492 gravidanze) ha evidenziato un aborto nel 51.4% dei casi, senza sostanziali differenze tra le donne sane e quelle affette da TCA (la prevalenza degli aborti era rispettivamente 53.9% e 49.9%). Nessuna differenza tra le donne affette da TCA e le donne sane è stata evidenziata considerando tutte le 902 gravidanze incluse in questo studio, anche se la prevalenza in entrambi i gruppi era di circa il 10%. La dose di LT4 nelle donne che lo assumevano già all inizio della gravidanza ha richiesto un aumento nel 57% delle pazienti in terapia soppressiva per gozzo nodulare (incremento medio del 52%), nel 72% delle donne con ipotiroidismo di origine autoimmune (incremento medio del 33%) e nel 92% delle donne con ipotiroidismo post-tiroidectomia (incremento medio del 34%). Inoltre, 50 donne affette da TCA e 5 donne con noduli tiroidei hanno iniziato una terapia con LT4 durante la gravidanza, con una dose media finale rispettiva di 64.2±31.1 µg/die e di 55.0±27.4 µg/die. In conclusione, almeno la metà delle donne affette da una patologia tiroidea non erano consapevoli della loro condizione all inizio della gravidanza, ciò suggerisce che potrebbe risultare utile uno screening universale. Mentre l assunzione del solo sale iodato non sembra essere un supplemento adeguato 5

6 in gravidanza, i multivitaminici contenenti iodio sono in grado di aumentare la IU ma la maggior parte delle donne continua ad avere uno stato di nutrizione iodica insufficiente. Inoltre i multivitaminici vengono assunti da una minoranza di donne e ciò suggerisce che è necessario un miglioramento dei programmi informativi sulla supplementazione. Questo diventa cruciale dal momento che il rapporto FT3/FT4 è risultato aumentato in donne con valori molto bassi di IU, implicando un potenziale ruolo nella ipotiroxinemia, condizione precedentemente correlata con le abilità cognitive dei bambini. Nonostante un incremento della dose di LT4 sia spesso necessario, questo non è vero per tutte le donne e varia nelle diverse patologie tiroidee, così che ogni cambiamento della dose assunta dovrebbe seguire una valutazione della funzione tiroidea che dovrebbe venire eseguita in modo precoce, frequente e personalizzato. 6

7 INTRODUZIONE Funzione tiroidea materna durante la gravidanza La gravidanza determina diverse modificazioni ormonali riguardanti la funzione tiroidea. La gonadotropina corionica umana (hcg) stimola la funzione tiroidea a causa della sua omologia strutturale con il TSH e ciò comporta una riduzione dei livelli sierici di TSH in particolar modo durante il primo trimestre. Inoltre la placenta, grazie alle desiodasi di tipo 2 e 3, converte T4 in T3. Durante la gravidanza l estradiolo aumenta, stimolando la produzione epatica di TBG, ciò comporta un calo della quota degli ormoni tiroidei liberi. Attraverso un feedback positivo, questo stimola l asse ipotalamo-ipofisi-tiroide determinando un ulteriore aumento della produzione degli ormoni tiroidei. A causa di tutte queste modificazioni i valori di TSH diminuiscono durante le prime settimane della gravidanza e aumentano successivamente (figure 1 e 2). La stimolazione tiroidea durante la gravidanza ha anche un effetto sul volume tiroideo, che aumenta del 10% in aree di iodio sufficienza e del 20-40% in aree a carenza iodica. Durante la gravidanza il fabbisogno di iodio aumenta di circa il 50% come conseguenza di un'aumentata filtrazione glomerulare e clearence renale di iodio, di un aumentata sintesi degli ormoni tiroidei e del passaggio placentare degli ormoni tiroidei dalla madre al feto, in special modo durante il terzo trimestre. Quando la quantità di iodio non è sufficiente, la tiroide non è in grado di adattarsi alla domanda crescente di ormoni tiroidei e questo può determinare ipotiroidismo e gozzo tiroideo. Pertanto lo stato di nutrizione iodica è cruciale durante la gravidanza. Analizzando i dati dell Organizzazione mondiale della Sanità, nel 2007 diciannove paesi europei avevano un adeguato apporto iodico, dato che è 7

8 sicuramente migliore rispetto al 1993, quando solo 2 paesi risultavano aree a sufficiente apporto iodico 1. Tuttavia, di quaranta paesi esaminati, tredici presentavano una persistente carenza iodica. Inoltre, sempre secondo questi dati, nel 2004 circa il 43% dei bambini Europei tra i 6 e i 12 anni presentava uno stato di deficienza iodica e in uno studio Britannico del 2010, il 51% delle ragazze in età scolare era iodio-carente 2. In uno studio spagnolo, l apporto iodico è stato valutato in 2104 donne durante il primo trimestre di gravidanza e in 1322 nel secondo e terzo trimestre. In questo studio la mediana della ioduria (IU) era al di sotto dei valori giudicati adeguati (88 µg/l durante il primo trimestre e 140 µg/l durante il secondo trimestre), confermando la presenza di una carenza iodica; tuttavia non c era una correlazione ne con i livelli ormonali tiroidei delle madri ne con i livelli di TSH dei neonati. In particolare, solo il 14.4% delle donne durante il primo trimestre e il 26.8% durante il secondo trimestre risultavano avere un adeguato apporto iodico (probabilmente dovuto ad assunzione di una supplementazione iodica) 3. Secondo l OMS, l apporto iodico giornaliero durante la gravidanza dovrebbe mantenersi fra 250 µg e 500 µg. Per questo la supplementazione iodica attraverso multivitaminici contenenti µg di iodio sotto forma di potassio iodinato è raccomandata sin da prima dell inizio della gravidanza 4. La funzione tiroidea cambia durante le settimane di gestazione, così che i normali intervalli di riferimento dei valori di TSH e FT4 sono trimestre-specifici. In particolare, il range di riferimento per i valori del TSH è mu/l durante il primo trimestre, mu/l durante il secondo e 0.3-3/3.5 mu/l durante il terzo trimestre 5-7. Inoltre in una percentuale di donne, il valore del TSH risulta essere al di sotto dei livelli dosabili (<0.01 mu/l) senza che queste risultino affette da patologia tiroidea. È stata inoltre dimostrata una piccola ma significativa differenza correlata alle etnie: i valori medi di TSH in donne asiatiche e afro-americane risultano essere più bassi rispetto a quelli di donne 8

9 caucasiche, tale differenza persiste durante tutta la gravidanza 8. A causa dell aumento della TBG e alla riduzione della concentrazione di albumina dovuta alla diluizione, l interpretazione dei valori di FT4 dipende dal metodo di dosaggio (dovrebbe essere utilizzato il siero dializzato o ultrafiltrato tramite cromatografia o spettrografia 9 ). I valori trimestre-specifici di FT4 non sono riportati in letteratura. Alcuni autori hanno proposto di utilizzare TT4 (ottenuto, al di fuori della gravidanza, moltiplicando i valori di FT4 per 1.5), la valutazione dell FT4 index (tramite immunoassay) oppure l uptake di T3, ma nessuna di queste metodiche è utilizzata di routine. Funzione tiroidea fetale Gli ormoni tiroidei sono di cruciale importanza durante l embriogenesi, in particolar modo per lo sviluppo del sistema nervoso. La tiroide fetale origina come un semplice addensamento sulla linea mediana che si sviluppa a formare il diverticolo tiroideo, tra il primo e il secondo arco branchiale. Successivamente discende lungo il dotto tireoglosso raggiungendo la sua sede definitiva attorno alla settima settimana di gestazione. La produzione degli ormoni tiroidei inizia alla 13 a settimana, poi la sintesi aumenta fino alla 36 a settimana e si mantiene quindi stabile fino al parto. La tiroide è in grado di modificare la captazione iodica in base all apporto iodico e ai valori del TSH solo dopo che si è completamente sviluppata. Per cui, entro le prime 12 settimane di gestazione, la funzione tiroidea materna e l apporto iodico sono essenziali per mantenere il fabbisogno tiroideo fetale, in particolar modo durante le prime settimane di gestazione che sono le più importanti per l embriogenesi 10. 9

10 Ipotiroidismo in gravidanza L ipotiroidismo in gravidanza è definito per valori di TSH maggiori di 2.5 mu/l durante il primo trimestre e di 3 mu/l durante il secondo e terzo trimestre, associati ad un decremento dei valori di FT4 oppure per valori di TSH maggiori di 10 mu/l, indipendentemente dai valori di FT4. L ipotiroidismo subclinico invece è caratterizzato da valori di TSH tra 2.5 mu/ml e 10 mu/ml, associati a valori di FT4 normali. In un altra condizione, l ipotiroxinemia isolata, il valore di TSH risulta essere normale e si osserva una riduzione dei valori di FT4 al di sotto del 5 o -10 o percentile. In letteratura è riportata una prevalenza di ipotiroidismo nelle donne fertili pari allo %, mentre l ipotiroidismo subclinico risulta essere presente nel 2-2.5%. La prima causa di ipotiroidismo è la tiroidite cronica autoimmune (TCA), seguita dalla terapia radiometabolica e dalla tiroidectomia. Le complicanze materne dell ipotiroidismo in gravidanza possono essere l ipertensione gestazionale (con o senza preeclampsia), l anemia, la rottura placentare e il sanguinamento post-parto. Da un punto di vista del feto invece le possibili complicanze sono aborto, morte perinatale, sofferenza fetale, basso peso alla nascita, ipotiroidismo congenito transitorio (causato dal blocco del recettore del TSH da parte degli anticorpi) e alterazioni cognitive. Tutte queste complicanze materno-fetali sono state associate all evidenza di ipotiroidismo clinico, ma non è altrettanto chiara la correlazione con l ipotiroidismo subclinico. Tuttavia, recenti metanalisi hanno confermato un aumentato rischio di aborto, parto pretermine, diabete gestazionale, ipertensione gestazionale e preeclampsia, mentre l associazione con il danno neurologico è meno chiara 11. L ipotiroxinemia isolata invece non è stata associata a problemi ostetrici o di sviluppo neurologico fino ad ora. 10

11 Il trattamento dell ipotiroidismo consiste nella somministrazione per via orale di LT4. Secondo le linee guida dell American Thyroid Association (2017) 5 e della Endocrine Society (2012) 7 è consigliato intraprendere la terapia con LT4 in presenza di ipotiroidismo subclinico e di anticorpi anti-tireoperossidasi (AbTPO), mentre secondo la European Thyroid Association (2014) 6, 12 è necessario trattare tutte le donne con ipotiroidismo subclinico. Nessuna di queste linee guida recenti raccomanda il trattamento per l ipotiroxinemia isolata, ad eccezione del periodo del primo trimestre (a causa della poco chiara associazione con i problemi neurologici). Una volta iniziato il trattamento, gli ormoni tiroidei dovrebbero esser misurati dopo giorni. Successivamente e nelle donne con TCA non trattate, la funzione tiroidea dovrebbe essere controllata ogni 4-6 settimane. Le donne che assumono terapia con LT4 già prima della gravidanza di solito necessitano un aumento del dosaggio del 30% a partire dalla 4 a -6 a settimana di gestazione. Per quanto riguarda le donne che iniziano la terapia con LT4 durante la gravidanza, la dose iniziale dovrebbe essere µg/kg/die in caso di ipotiroidismo clinico e di µg/kg/die in caso di ipotiroidismo subclinico 13. La funzione tiroidea dovrebbe essere controllata anche 6 settimane dopo il parto. In questo momento infatti, anche se di solito è necessario tornare alla dose pre-gravidanza, è stato recentemente dimostrato che il 50% delle affette da TCA richiedono una dose post-parto di LT4 più alta rispetto a quella che assumevano prima del concepimento 14, ciò suggerisce che ci sia un effetto persistente della gravidanza sulla ghiandola tiroidea in presenza di TCA. 11

12 Ipertiroidismo in gravidanza La prima causa di ipertiroidismo in gravidanza è il morbo di Basedow (MB). Indipendentemente dall eziologia autoimmune, l ipertiroidismo gestazionale può essere causato dall aumentata stimolazione della tiroide da parte dell hcg (si parla di tireotossicosi gravidica transitoria) 15. Questo accade più frequentemente con la presenza di mola idatiforme o coriocarcinoma 16, ma può anche essere trovato in altre condizioni, come ad esempio nelle gravidanze gemellari 17 o rare mutazioni del recettore del TSH, che causano un aumentata sensibilità all hcg 18. L ipertiroidismo gestazionale è frequentemente associato all iperemesi gravidica. Una volta esclusa l eziologia neoplastica, questa forma di ipertiroidismo di solito non richiede trattamento fintanto che è di moderata entità, con pochi o nessun sintomo, e la funzione tiroidea si normalizza spontaneamente entro la 20 a settimana. Invece un MB non trattato può portare importanti conseguenze per la madre e per il feto. La diagnosi differenziale si basa sui segni clinici (gozzo, ipertiroidismo grave, oftalmopatia) e sulla presenza di anticorpi diretti contro il recettore del TSH (TRAb). La terapia dell ipertiroidismo si basa sull uso delle tionamidi (metimazolo [MMI] e propiltiouracile [PTU]) e più raramente della chirurgia (solo durante il secondo trimestre). Le tionamidi sono in grado di attraversare la placenta, portando ad un rischio di ipotiroxinemia fetale in caso di dosaggio troppo alto. Per lo stesso motivo potrebbero risultare teratogene se usate tra la 6 a e la 10 a settimana di gestazione. In letteratura è descritta "l embriopatia da metimazolo", ovvero la combinazione di malformazioni congenite (atresia delle coane, atresia esofagea, onfalocele, aplasia della cute, dismorfismo faciale) che sono state descritte in associazione alla somministrazione di MMI durante il primo trimestre, anche se manca una chiara evidenza di questa correlazione. Per questo motivo si preferisce utilizzare PTU durante il primo 12

13 trimestre di gravidanza, nonostante recentemente sia stato suggerito un possibile effetto teratogeno anche per questo farmaco. In ogni modo, a causa del ben noto effetto epatotossico del PTU, durante il secondo e terzo trimestre dovrebbe essere usato MMI 19. Le più recenti linee guida 7 raccomandano, nelle donne affette da MB, di verificare la presenza di TRAb a partire dalla 20 a settimana di gravidanza (in particolare tra la 22 a e la 26 a settimana). Nelle donne sotto terapia e che mostrano livelli di TRAb pari a 2-3 volte il limite maggiore, I valori di FT4 materno e la biometria fetale dovrebbero essere controllati tra la 18 a e la 22 a settimana e successivamente ogni 4-6 settimane. I segni di un ipertiroidismo fetale sono gozzo, riduzione della crescita intrauterina, idrocefalo, età ossea avanzata, tachicardia (>160 bmp), scompenso cardiaco. Subito dopo il parto, questi neonati dovrebbero essere sottoposti a dosaggio dei livelli di TRAb dal siero del cordone ombelicale e di FT4, FT3 e TSH dal siero del neonato entro le ore di vita, una settimana dopo e a due mesi di vita. Autoimmunità tiroidea e gravidanza L autoimmunità tiroidea è la causa principale di ipotiroidismo e la più comune patologia autoimmune nelle donne in età fertile, con una prevalenza del 5-10%. L associazione tra questa condizione e l infertilità è stata valutata in diversi studi (tabella 1). Negli studi dove le cause di infertilità erano la Sindrome dell ovaio Policistico (PCOS) 20 o l endometriosi 21, è stata trovata una associazione significativa tra Ie due. In particolare, nelle pazienti con PCOS l autoimmunità tiroidea è stata trovata nel 27% dei casi contro una percentuale dell 8% del gruppo di controllo, probabilmente ciò è dovuto all aumentato rapporto tra estrogeni e progesterone: valori più bassi di progesterone sarebbero correlati ad una 13

14 prevalenza di linfociti Th1 rispetto ai linfociti Th2, portando ad un quadro infiammatorio con aumento dei valori di IFN-gamma. Comunque, una meta-analisi di 53 studi sull associazione tra autoimmunità tiroidea e la gravidanza ha dimostrato che, anche se veniva rilevata una moderata associazione, le donne affette da TCA erano in età più avanzata e presentavano un leggero ma significativo aumento del TSH, per cui non è possibile stabilire una chiara relazione causa-effetto

15 OBIETTIVI Gli obiettivi del nostro studio erano la valutazione di: La prevalenza delle patologie tiroidee durante la gravidanza L adeguatezza dell apporto iodico durante la gravidanza Le modificazioni dei valori di FT4, FT3 e TSH durante la gravidanza La correlazione tra l apporto iodico e la funzione tiroidea La correlazione tra l apporto iodico ed il volume tiroideo Le variazioni dei titoli anticorpali tiroidei durante la gravidanza La necessità del trattamento con levotiroxina durante la gravidanza La correlazione tra l autoimmunità tiroidea e l abortività. 15

16 PAZIENTI Sono state studiate consecutivamente 902 donne in gravidanza, non selezionate, che vivono in Toscana. Le pazienti venivano inviate alla nostra attenzione dai loro Ginecologi di riferimento, secondo un protocollo clinico stabilito in particolar modo dal Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale U.O. Endocrinologia I. Le donne venivano valutate durante tutta la gravidanza e successivamente 3-6 mesi dopo il parto. 16

17 MATERIALI E METODI Le donne sono state sottoposte a valutazione alla 10 a, 15 a, 20 a, 25 a e 35 a settimana di gravidanza e 3-6 mesi dopo il parto attraverso il dosaggio dei valori di TSH, FT4, FT3, AbTPO, anticorpi anti-tireoglobulina (AbTg) e IU. In casi selezionati sono stati valutati anche gli TRAb e la calcitonina. Inoltre ad ogni controllo veniva eseguita una ecografia tiroidea. I dosaggi di TSH, FT4, FT3, AbTPO e AbTg sono stati effettuati tramite chemiluminescenza potenziata (Immulite 2000, distribuito da Medical Systems Genova). Gli intervalli di riferimento nella popolazione generale non gravida sono i seguenti: o TSH = mu/l o FT3= pg/ml o FT4 = 7-17 pg/ml o AbTPO < 10 UI/ml o AbTg < 30 UI/ml o CT < 10 pg/ml o TRAb < 2 UI/L Secondo le più recenti linee guida, l ipotiroidismo subclinico è stato definito per valori di TSH superiori ai 2.5 mu/l durante il primo trimestre di gravidanza e per valori sopra i 3 mu/l durante il secondo e terzo trimestre. 17

18 La IU è stata determinata su un singolo campione di urina mediante Autoanalyser 3 (Bran-Luebbe) e, secondo le linee guida internazionali, durante la gravidanza definiamo: Iodiodeficienza grave: IU < 100 μg/l, Moderata iodiodeficienza: IU μg/l, Adeguato apporto iodico: IU μg/l, Eccesso di Iodio: IU > 250 μg/l. Il volume tiroideo, l ecogenicità, la presenza di noduli ed i cambiamenti morfologici durante la gravidanza sono stati valutati attraverso l ecografia tiroidea. Tutte le ecografie sono state eseguite dallo stesso operatore, attraverso un apparecchio ESAOTE con sonda lineare da 7 MHz. 18

19 RISULTATI Descrizione del gruppo di donne studiate In questo studio sono state analizzate 902 donne in gravidanza. L età media delle donne era 33±5.3 anni. 875 di loro (97.0%) erano caucasiche, 10 (11.1%) afro-americane, 10 (11.1%) ispaniche e 5 (5.5%) asiatiche. L indice di massa corporea alla prima valutazione era in media 22.7±3.9 Kg/cm 2. In particolare, il 77% delle donne era normopeso (BMI <24.9 Kg/cm 2 ), il 17% sovrappeso (25<BMI>29.9 Kg/cm 2 ) e il 6% erano obese (BMI>30 Kg/cm 2, massimo BMI 36 Kg/cm 2 ). Alla prima valutazione, 494 donne (54.8%) non erano a conoscenza di avere alcuna patologia tiroidea, 261 (28.9%) sapevano di essere affette da TCA, 89 (9.9%) di avere noduli tiroidei, 37 (4.1%) MB e 10 (1.1%) carcinoma tiroideo. Inoltre, 4 donne erano affetti da altre forme di ipotiroidismo (2 congenito, 1 post trattamento radioterapico per linfoma e 1 di origine centrale) (figura 3). Dopo la nostra valutazione, delle 902 donne, 297 (32.9%) risultavano essere non affette da patologia tiroidea, 414 (45.9%) presentavano TCA, 138 (15.3%) patologia nodulare, 42 (5.8%) MB e 11 (1,2%) carcinoma tiroideo (inoltre la diagnosi è stata confermata per le 4 donne con ipotiroidismo non autoimmune) (figura 4). Quindi delle 494 donne che non sapevano di avere alcuna patologia tiroidea, solo 297 (60.1%) erano realmente sane, mentre 154 (31.1%) presentavano TCA, 49 (9.9%) patologia nodulare, 15 (3.0%) MB e 1 (0.2%) carcinoma tiroideo (figura 5). Circa il 75% delle donne affette da TCA presentavano adeguati valori di TSH indipendentemente dal periodo della prima valutazione. In particolare, quando la prima visita era: 19

20 - prima della 12 a settimana di gravidanza, il 74% si presentava con valori di TSH sotto le 2.5 µu/ml (eutiroidismo), il 23% con TSH sopra le 2.5 µu/ml e normali valori di FT4 e FT3 (ipotiroidismo subclinico) e il 3% con valori di TSH sopra le 2.5 µu/ml con valori di FT4 e FT3 diminuiti (ipotiroidismo conclamato). - tra la 13 a e la 17 a settimana di gravidanza, il 75% presentava eutiroidismo (TSH sotto le 2.5 µu/ml), il 25% presentava ipotiroidismo subclinico e nessuna ipotiroidismo conclamato. - tra la 18 a e la 22 a settimana di gravidanza, tutte le donne si presentavano con valori di TSH sotto le 3 µu/ml (eutiroidismo). - tra la 23 a e la 30 a settimana di gravidanza, il 75% presentava valori di TSH sotto le 3 µu/ml (eutiroidismo) e il 25% con TSH sopra le 3 µu/ml e valori normali di FT4 e FT3 (ipotiroidismo subclinico). - dopo la 31 a settimana di gravidanza, tutte risultavano essere eutiroidee (TSH sotto le 3 µu/ml). Stato di nutrizione iodica Le donne sono state suddivise in tre gruppi sulla base dei valori di IU: - ridotti (R): <150 µg/l - adeguati (A): µg/l - eccessivi (E): >250 µg/l È stato anamnesticamente indagato l utilizzo di sale iodato, multivitaminici contenenti iodio o entrambi. Alla prima valutazione, il 25.1% non assumeva nessuna supplementazione iodica (N), il 31.0% usava solo sale iodato (S), il 20.2% solamente multivitaminici (M) e il 23.7% entrambi (B). 20

21 La mediana della IU risultava essere bassa in tutti i gruppi, ma con la supplementazione di iodio i valori di IU aumentavano e il numero di donne con diminuito apporto iodico diminuiva (la mediana della IU era 46 µg/l in N, 55 µg/l in S, 98 µg/l in M e 141 µg/l in B; le donne con ridotto apporto iodico erano il 88% in N, l 89% in S, il 73% in M e il 54% in B). È da notare che, anche se l assunzione di sale iodato aumenta i valori di IU, quando è assunto da solo non comporta una differenza statisticamente significativa nella IU rispetto alle donne senza supplementazione iodica. Le differenze diventano significative tra N e M (p-value [0.014]) e tra N e B (p-value [0.041]). I risultati sono simili quando si considerano solo le donne che non assumono terapia per la tiroide (tabella 2). Durante la gravidanza i livelli di IU aumentavano significativamente (ANOVA p- value < 0.001) per poi diminuire dopo il parto (figura 6). Cambiamenti dei valori di FT4, FT3 e TSH durante la gravidanza Analizzando tutte le donne che non assumevano alcun trattamento per la tiroide, il TSH medio aumentava statisticamente durante la gravidanza (pvalue = 0.007), rimanendo nei valori adeguati ad ogni controllo. I valori di FT4 e FT3 medi diminuivano gradualmente ed in modo statisticamente significativo durante la gravidanza (test one way ANOVA p-value<0.001), ma rimanendo nel range dei valori normali (figura 7). Risultati simili sono stati trovati includendo solamente le donne senza evidenza di patologia tiroidea: il valore del TSH medio aumentava statisticamente durante la gravidanza (p-value = 0.007), rimanendo adeguato ad ogni controllo, e i valori di FT4 e FT3 medi diminuivano gradualmente e statisticamente nel corso della gravidanza (test one way ANOVA p- value<0.001), ma rimanevano nel range di normalità (figura 8). 21

22 Funzione tiroidea e apporto iodico Studiando la funzione tiroidea e i valori della IU, è stata valutata la presenza di una correlazione tra IU, i valori di FT4, FT3, TSH e il rapporto FT3/FT4. Nelle donne senza evidenza di patologia tiroidea, non è stata trovata alcuna correlazione significativa durante i controlli, con l eccezione di una correlazione statisticamente significativa tra i valori di IU e quelli di FT4 alla 20 a settimana (p-value 0.049). Nelle donne affette da TCA non è stata invece trovata alcuna correlazione in nessuna delle valutazioni effettuate. Comunque, analizzando l intero gruppo e classificando le donne in base ai valori di IU al di sotto o al di sopra di 50 µg/l (che delinea una grave carenza iodica), è stata riscontrata una correlazione statisticamente significativa tra IU e il rapporto FT3/FT4 (p-value 0.045). Stato nutrizionale iodico e volume tiroideo Analizzando l intero gruppo in studio, il valore medio del volume tiroideo alla 10 a settimana era 11.4 ± 4.9 ml ed alla 35 a settimana era 12.6 ± 5.1 ml, incrementando gradualmente e significativamente durante la gravidanza (ANOVA p-value 0.02; t-test p-value tra la 10 a e la 35 a settimana 0.007) (figura 9). Correggendo tale variazione per i valori di TSH, IU o entrambi, la correlazione non era più presente, indicando che sia il TSH che la IU sono responsabili dell aumento del volume tiroideo in gravidanza. Risultati simili sono stati ottenuti analizzando solamente donne non affette da patologia tiroidea (11.4 ± 2.9 ml alla 10 a settimana e 13.8 ± 3.4 ml alla 35 a settimana- t-test p-value 0.01) oppure solamente donne affette da TCA (11.5 ± 4.5 ml alla 10 a settimana e 12.5 ± 5.1 ml alla 35 a settimana - t-test p-value 0.01). 22

23 Valutazione dell autoimmunità tiroidea Nelle donne affette da TCA, i valori degli AbTg e AbTPO sono stati valutati durante tutta la gravidanza. Entrambi gli anticorpi diminuivano durante la gravidanza, anche se questa differenza era statisticamente significativa solo per AbTg (test one way ANOVA p-value <0.001). Tre mesi dopo il parto gli autoanticorpi aumentavano, in particolare AbTPO, il quale diventava addirittura più alto rispetto al valore misurato prima della gravidanza (figura 10). Terapia con Levo-tiroxina durante la gravidanza 217 donne assumevano un trattamento con Levo-tiroxina durante la gravidanza, 162 di queste da prima del concepimento. 23 di queste 217 erano in terapia soppressiva per patologia nodulare e le altre in terapia sostitutiva, in particolare 23 erano ipotiroidee dopo intervento di tiroidectomia totale e 171 erano affette da TCA con ipotiroidismo. Il 57.1% delle donne in terapia soppressiva ha dovuto incrementare la dose di LT4 durante la gravidanza, con un incremento medio del 52.2% della dose iniziale. Il 92.3% delle donne in terapia sostitutiva dopo la tiroidectomia ha dovuto aumentare la dose di LT4 durante la gravidanza, con un aumento medio del 34.4% della dose iniziale. Il 71.9% delle donne in terapia sostitutiva per ipotiroidismo di origine autoimmune ha dovuto aumentare la dose di LT4 durante la gravidanza, con un incremento medio del 33.0% della dose iniziale (tabella 3). Inoltre, 50 donne affette da TCA e 5 donne con noduli tiroidei hanno iniziato la terapia con LT4 durante la gravidanza, con una dose media finale di 64.2±31.1 µg/die e 55.0±27.4 µg/die rispettivamente. 23

24 Autoimmunità tiroidea e abortività Alla prima visita alle donne sono state chieste informazioni sulle loro precedenti gravidanze e aborti. Delle 492 gravidanze così ottenute, 253 (51.4%) erano terminate con un aborto, senza una significativa differenza (analizzata con Chi - quadro) tra le donne sane (53.9%) e quelle affette da TCA (49.9%) (tabella 4). Analizzando invece le gravidanze seguite in questo studio, dati riguardanti l'esito sono attualmente disponibili per 251 delle 902. Di queste, 27 (10.8%) sono terminate con un aborto, senza una differenza significativa (analizzata con Chi - quadro) tra le donne sane (11.1%) e le donne affette da TCA (9.6%) (tabella 5). 24

25 DISCUSSIONE Prevalenza delle patologie tiroidee In questo studio, abbiamo valutato consecutivamente 902 donne in stato di gravidanza. Alla prima valutazione, il 54.8% delle donne non erano a conoscenza di avere alcuna patologia tiroidea, mentre il 28.9% sapeva di essere affetto da TCA, il 9.9% da noduli tiroidei, il 4.1% da MB e l 1.1% da carcinoma tiroideo. Come è noto, la patologia tiroidea è più frequente nelle donne, con un rapporto femmine/maschi di 4-10/1. In aree geografiche iodio-sufficienti, l autoimmunità risulta essere l eziologia più comune 23. Sulla base degli studi autoptici, il 27% delle donne adulte risulta essere affetto da TCA, tuttavia solo il 20% poteva essere diagnosticato sulla base dell aspetto ecografico e la positività degli AbTPO. Un importante studio sulla prevalenza della patologia tiroidea in aree geografiche a carenza iodica è stato condotto a Pescopagano (Italia), nel quale 1148 soggetti sono stati valutati in condizioni basali nel 1995 e dopo 15 anni di supplementazione con sale iodato. La supplementazione iodica ha portato a modificazioni nella prevalenza delle patologie tiroidee, con una riduzione della prevalenza del gozzo e della autonomia funzionale nei soggetti giovani e una riduzione dell ipertiroidismo non autoimmune nei soggetti più anziani. Di contro, veniva rilevata un aumentata prevalenza di ipotiroidismo subclinico in soggetti al di sotto dei 15 anni e dell autoimmunità tiroidea. La TCA è stata trovata nel 18.4% delle donne giovani adulte 24, in accordo con i dati anamnestici del nostro studio. Interessante notare che, dopo la valutazione, abbiamo constatato che solo il 60.1% delle 494 donne che non sapevano di avere alcuna patologia tiroidea erano effettivamente sane, mentre il 31.1% presentava TCA, il 9.9% gozzo nodulare, il 3.0% MB e 1 carcinoma tiroideo. Le linee guida vigenti 7, 25 raccomandano uno screening della patologia tiroidea in gravidanza solo quando sono presenti fattori di rischio (età> 30 anni, familiarità per tireopatie, gozzo, positività degli anticorpi tiroidei, segni o 25

26 sintomi di disfunzione tiroidea, altre patologie autoimmuni, infertilità, precedenti aborti, pregressa radioterapia sul collo, stato di carenza iodica). I nostri dati suggeriscono invece che dovrebbe essere messo in atto uno screening universale, con particolare attenzione all autoimmunità tiroidea e le possibili modificazioni della funzione tiroidea risultanti da essa, al fine di evitare complicanze materne e fetali durante la gravidanza e il parto. Stato di nutrizione iodica Lo iodio, essenziale per la sintesi degli ormoni tiroidei, viene assunto con la dieta. Secondo i dati presenti in letteratura, circa il 29% della popolazione mondiale vive in area a carenza iodica e ciò modifica la prevalenza delle patologie tiroidee 26, 27. La forma più utilizzata di supplementazione iodica è il sale iodato. Nel 2005 il Parlamento italiano ha approvato una legge che prevede l aggiunta di 30 mg di potassio iodato per kilo di sale, il quale deve essere disponibile sul mercato ovunque (Legge 21 marzo 2005, n. 55, Disposizioni finalizzate alla prevenzione del gozzo endemico e di altre patologie da carenza iodica", pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale n. 91, del 20 aprile 2005). Durante la gravidanza, la richiesta di iodio aumenta di circa il 50%, così che l Organizzazione Mondiale della Sanità consiglia un apporto iodico giornaliero tra i 250 µg e i 500 µg durante la gravidanza e l allattamento 1, 4. In questo caso, la supplementazione iodica con integratori alimentari contenenti 150/250 µg di iodio è la prima scelta, che dovrebbe essere iniziata a partire da alcuni mesi prima del concepimento. Nel nostro studio, circa il 25% delle donne non assumeva alcuna supplementazione iodica, il 31%usava sale iodato, il 20% multivitaminici e il 24% entrambi. In Italia, l Istituto Superiore di Sanità riporta che il sale iodato è 26

27 utilizzato dal 48% della popolazione, questo dato è molto lontano da quello dei paesi con adeguato apporto iodico (nei quali il 90% delle persone lo assumono), ciò suggerisce che è necessaria una migliore informazione e comunicazione da parte delle persone e delle istituzioni in carica. Nel nostro studio si è osservato che la supplementazione iodica porta ad un incremento della IU, anche se il solo uso di sale iodato non era in grado di modificarla significativamente: la percentuale di donne con ridotto apporto iodico diminuiva quando venivano assunti insieme sale iodato e multivitaminici. I valori di IU aumentavano significativamente durante la gravidanza e diminuivano dopo il parto, questo molto probabilmente è dovuto ad un più costante uso dei multivitaminici durante la gravidanza, che diventa discontinuo dopo il parto. È importante segnalare che, nonostante un adeguata supplementazione iodica, i valori mediani di IU non risultavano adeguati in nessuna valutazione. Ciò potrebbe essere dovuto a un troppo breve tempo di supplementazione: è descritto in letteratura, infatti, che sono necessari almeno due anni perché i depositi intratiroidei di iodio vengano ripristinati 28. Per questi motivi sarebbe opportuno iniziare un adeguata supplementazione iodica molto prima del concepimento. Modificazioni degli ormoni tiroidei durante la gravidanza Nel nostro studio è stata riscontrata una graduale riduzione dei valori di FT4 e FT3 durante la gravidanza e di un aumento del TSH,sia nelle donne affette da TCA che in quelle sane, in accordo con i dati presenti in letteratura 1. Per questo motivo sarebbe importante controllare la funzione tiroidea almeno una volta ogni trimestre in tutte le donne in gravidanza, per verificare che tutti i valori rimangano all interno dei range di normalità. 27

28 Funzione tiroidea e stato nutrizionale iodico Anche se non è stata trovata una correlazione lineare tra IU e funzione tiroidea (probabilmente a causa della scarsa numerosità del campione), nel nostro studio è stata descritta una significativa differenza nel rapporto FT3/FT4 tra donne con IU molto basso (< 50 µg/l) e le altre, suggerendo che una carenza iodica può portare a ipotiroxinemia isolata. Sono stati condotti diversi studi per valutare il ruolo dell ipotiroxinemia isolata sullo sviluppo neurologico fetale. I dati su modelli animali dimostrano che bassi livelli di FT4 sono in grado di modificare la neurogenesi fetale e la migrazione neuronale 29, in accordo con i dati provenienti da ricerche sull uomo che suggeriscono l impatto negativo dell ipotiroxinemia isolata sullo sviluppo cognitivo fetale 30. Nel 1971 è stato condotto il primo studio prospettico su 1394 donne con ipotiroxinemia durante la gravidanza: i neonati furono valutati ad 8 mesi, 4 anni e 7 anni, dimostrando che i bambini nati da madri non trattate presentavano peggiori abilità neurologiche 31. Più tardi, due studi olandesi hanno mostrato che donne che presentavano ipotiroxinemia alla 12 a -13 a settimana di gravidanza avevano bambini con un più alto rischio di alterazioni delle abilità psicomotorie 32 e del linguaggio 33. In un altro studio condotto su 27 donne siciliane, 7 degli 8 bambini nati da madri con bassi valori di FT4 durante la gravidanza e iodio-carenza presentavano deficit di attenzione e iperattività all età di 7-8 anni 34. In uno studio condotto su un gruppo di 1761 donne spagnole, l ipotiroxinemia alla 13 a settimana è stata associata ad un più basso punteggio sulla scala di Bayley a 14 mesi di vita, indicando quindi un ridotto sviluppo neurologico 35. Tuttavia, l unico studio randomizzato presente in letteratura è stato condotto su donne in gravidanza, 794 di queste presentavano aumentati valori di TSH e/o diminuiti valori di FT4 alla 15 a settimana: 390 sono state trattate con 28

29 LT4 e 404 non sono state sottoposte a trattamento. I dati non mostrano nessuna differenza significativa nei valori di QI dei bambini di tre anni appartenenti ai due gruppi. I risultati non cambiano se si considerano solo le donne con riduzione di FT4, indipendentemente dai valori di TSH 36. Pertanto, mancano dati chiari riguardanti il ruolo dell ipotiroxinemia sullo sviluppo neurologico. Attualmente, l American Thyroid Association 5 consiglia di non trattare l ipotiroxinemia isolata, mentre la European Thyroid Association 6 raccomanda di trattare solo le donne durante il primo trimestre e l Endocrine Society 7 non presenta linee guida al riguardo. Volume tiroideo e stato di nutrizione iodica Nel nostro studio abbiamo mostrato che il volume tiroideo aumenta durante la gravidanza, e questo era correlato alle modificazioni dei valori di TSH e IU. In un lavoro precedente, Romano et al. 37 avevano valutato 35 donne in gravidanza che assumevano o sale iodato o placebo: le donne prive di supplementazione presentavano un incremento del 16% del volume tiroideo, anche se i valori di TSH non variavano. Successivamente, Pedersen et al. 38 analizzarono i dati di 54 donne che giornalmente assumevano 200 µg di iodio, confermando che la supplementazione iodica porta ad un minor incremento del volume tiroideo e a valori più bassi di TSH e tireoglobulina durante la gravidanza, mentre non hanno effetto sulle modificazioni di FT4 e FT3. Risultati simili sono stati trovati in due studi successivi rispettivamente su e donne. D altra parte, valutando 66 donne con positività per AbTPO, i risultati mostravano che multivitaminici contenenti 150 µg di iodio determinavano un aumento di IU, senza avere effetti significativi sui valori di FT4, tireoglobulina o TSH 41. Successivamente, uno studio italiano ha analizzato l effetto di dosi differenti di iodio, valutando donne che assumevano 50 µg/die 29

30 e donne che assumevano 200 µg/die: i valori di IU aumentavano solamente nelle pazienti che assumevano la dose maggiore, mentre non veniva rilevato alcun effetto sul volume tiroideo e sulla funzione tiroidea 42. Complessivamente, gli studi citati suggeriscono che nelle aree geografiche a grave/moderata carenza iodica, la tiroide materna sia in grado di adeguare la sintesi degli ormoni tiroidei alle aumentate richieste della la gravidanza. Inoltre, è possibile che una supplementazione iodica durante la gravidanza sia in grado di limitare l aumento di volume tiroideo e dei valori di TSH, coerentemente a quanto rilevato dai nostri dati. Anticorpi tiroidei in gravidanza Nelle donne affette da TCA, abbiamo dimostrato una riduzione dei valori di AbTg e AbTPO durante la gravidanza, ciò è da correlare ad una generale riduzione dell autoimmunità tipica della gravidanza, che previene il rigetto del feto da parte della madre, ed un successivo aumento dopo tre mesi dal parto. Per questo motivo, anche nelle donne con anticorpi anti-tiroide negativi durante la gravidanza dovrebbero essere ricontrollati i valori degli stessi dopo un periodo di 3-6 mesi dal parto, per escludere la presenza di TCA, specialmente quando l ecografia tiroidea è suggestiva di un quadro di TCA. L aumento degli anticorpi tiroidei 3 mesi dopo il parto è responsabile della tiroidite post-partum, dato in accordo con la tempistica della patologia come precedentemente descritto in letteratura 43. Trattamento con Levo-tiroxina durante la gravidanza Nello studio prospettico THERAPY (Thyroid Hormone EaRly Adjustment in PregnancY) 44, 48 donne sono state divise in due gruppi: il primo gruppo 30

31 aumentava la dose del 29% ed il secondo del 43% non appena la gravidanza veniva confermata. Questi cambiamenti portavano ad una diminuzione dei valori del TSH sotto i 5 mu/l nel primo trimestre per entrambi i gruppi, ma il 32% delle donne del primo gruppo ed il 65% del secondo gruppo mostravano valori di TSH inferiori a 0.5 mui/l, richiedendo quindi una riduzione della dose assunta. Gli autori conclusero che la dose doveva essere aumentata del 29% all inizio della gravidanza (raddoppiando la dose assunta prima della gravidanza due giorni alla settimana) e che la funzione tiroidea doveva essere monitorata mensilmente per ottenere modificazioni dei valori del TSH più simili possibile a quelli fisiologici. Il differente aumento della dose richiesto nelle donne in ipotiroidismo sembra connesso alla causa stessa dell ipotiroidismo. Verga et al. hanno valutato mensilmente 185 donne in gravidanza, 155 delle quali assumevano LT4 sin da prima del concepimento: l 86% delle donne richiedeva un aumento di dose, che risultava essere più alto nelle donne che avevano iniziato il trattamento a causa dell ipotiroidismo subclinico (incremento medio del 70%, in un range compreso tra il 14% e il 300%), rispetto all ipotiroidismo conclamato (incremento medio del 45%) e all ipotiroidismo post ablazione (incremento medio del 49%). Inoltre, di solito l incremento principale era necessario durante il primo trimestre, anche se alcune donne avevano bisogno di ulteriori aggiustamenti della dose, motivo per cui gli autori raccomandavano di monitorare la funzione tiroidea una volta al mese fino al parto 45. La European Society of Paediatric Endocrinology 46 suggerisce di aumentare la dose del 25-30% non appena la gravidanza viene confermata e di verificare successivamente la funzione tiroidea ogni 4-6 settimane. Nel nostro studio, delle 162 pazienti che assumevano già LT4 all inizio della gravidanza, un aumento della dose era necessario nel 57% dei soggetti in terapia soppressiva (incremento medio del 52%), nel 72% delle donne affette 31

32 da ipotiroidismo autoimmune (incremento medio del 33%) e nel 92% di quelle tiroidectomizzate (incremento medio del 34%). Inoltre, 50 donne affette da TCA e 5 donne con noduli tiroidei hanno iniziato la terapia con LT4 durante la gravidanza, con una dose finale media compresa tra 64.2±31.1 µg/die e 55.0±27.4 µg/die rispettivamente. Questi dati confermano che il monitoraggio della terapia con LT4 durante la gravidanza dovrebbe iniziare precocemente, essere frequente e differenziato sulla base delle diverse patologie tiroidee. Patologie tiroidee e abortività L aborto spontaneo è la complicanza più comune della gravidanza. Secondo la SIdR (Società Italiana della Riproduzione), il 15% delle gravidanze riconosciute termina con un aborto, ma sembra che attualmente il 50% delle gravidanze totali (incluse le gravidanze biochimiche, diagnosticate solo sulla base della misurazione dei valori di hcg e terminate entro la 5 a settimana, quando non sono ancora presenti sintomi o segni ecografici di gravidanza) abbiano questo esito. Il rischio di aborto sembra aumentare dopo un insuccesso riproduttivo (14-17% dopo il primo e 38% dopo il secondo aborto), anche se il 90% delle donne con un precedente aborto ha una gravidanza con decorso normale al successivo tentativo. Diversi studi hanno l obiettivo di verificare l associazione tra autoimmunità tiroidea e poliabortività (tabella 6), che potrebbe avere un grande impatto clinico considerando la prevalenza di queste patologie nelle donne in età fertile. Alcuni di questi studi hanno trovato un associazione, mentre altri mostrano che quando la funzione tiroidea è normale, non esistono differenze fra donne sane e affette da TCA. In una recente metanalisi, è stata trovata una relazione tra TCA e la poliabortività 22, anche se non è stato dimostrato alcun nesso causale per la presenza di ulteriori fattori di rischio nel gruppo studiato. 32

33 In particolare, il maggior rischio poteva essere dovuto ad una generale alterazione del sistema immunitario con una prevalenza della risposta cellulomediata nel tessuto endometriale, linfociti B CD5/20+ e risposta Th1, in associazione con la cross-reattività tra tireoglobulina e antigeni placentari. La TCA dunque indicherebbe una predisposizione all autoimmunità generale che potrebbe essere la reale causa dell aborto. Per esempio la sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi è associata ad aborti multipli con un rischio del 15-90% (variabile nei diversi studi), che è dovuto ai fattori protrombotici (trombossano A2 aumentato e prostaciclina diminuita), all interferenza con l impianto dell embrione, ad alterazioni citochimiche e ad attivazione della cascata del complemento. In modo simile, il lupus eritematosus sistemico è associato ad un aumentato rischio di aborto precoce. Inoltre, altre patologie endocrino-metaboliche come diabete mellito e iperprolattinemia possono aumentare l abortività. Un altra ipotesi è che la TCA, anche quando associata ad iniziale eutiroidismo, potrebbe causare un aumentato rischio di sviluppare un ipotiroidismo subclinico o clinico in presenza dei consueti cambiamenti della tiroide in gravidanza. Questo rischio sarebbe più alto nelle donne con valori di TSH pre-gravidici superiori a 2.5 mu/l. Negro et al. hanno proposto che, in donne eutiroidee con positività di AbTPO, la terapia con LT4 diminuisca il rischio di aborto. Comunque, il gruppo trattato presentava maggiori valori di TSH iniziali, per cui è impossibile stabilire se la differenza sia dovuta all autoimmunità o alla funzione tiroidea 47. Infine, in questi studi l età media delle donne affette da TCA era più alta rispetto a quella dei controlli, e l associazione tra infertilità/abortività ed età è ben conosciuta. Nel nostro studio, i dati anamnestici indicavano che la metà delle precedenti gravidanze delle donne reclutate era terminata con un aborto, senza alcuna differenza tra soggetti sani e quelli affetti da TCA. In accordo, nessuna 33

34 differenza è stata trovata sulla base dell autoimmunità tiroidea durante l analisi prospettica delle gravidanze incluse in questo studio, anche se la prevalenza scende attorno al 10%. La grande differenza tra la prima analisi (retrospettiva) e la seconda (prospettica) è molto probabilmente dovuta all alta percentuale di aborti avvenuta all inizio della gravidanza (includendo le gravidanze biochimiche), che mancano nella seconda analisi perché le donne venivano valutate inizialmente dopo la 10 a settimana. In conclusione, mancando al momento attuale una chiara dimostrazione dell associazione dell autoimmunità tiroidea con l aumentata abortività o che il trattamento con levotiroxina in presenza di eutiroidismo possa prevenire questo rischio, nel caso in cui la funzione tiroidea sia normale, non viene raccomandato nessun trattamento 7,

35 CONCLUSIONI In conclusione, uno screening tiroideo dovrebbe essere attuato universalmente, con particolare attenzione all autoimmunità tiroidea e alle conseguenti possibili modificazioni della funzione tiroidea, per evitare complicanze materne e fetali durante la gravidanza ed il parto. È necessario inoltre un miglior programma di informazione nazionale sulla supplementazione iodica in gravidanza, che comprenda i metodi di adeguata supplementazione (sale, multivitaminici), le dosi di riferimento (almeno 150/250 µg) e la tempistica (profilassi da iniziare già da prima del concepimento). Dal momento che la funzione tiroidea varia durante la gravidanza, sarebbe importante misurare gli ormoni tiroidei almeno una volta a trimestre in tutte le donne, per verificare che tutti i valori si mantengano nel range di normalità. Il volume tiroideo aumenta durante la gravidanza, variazione correlata ai valori di TSH e IU, sottolineando ancor di più l importanza della supplementazione iodica. Gli anticorpi tiroidei diminuiscono durante il periodo di gestazione ed aumentano dopo il parto, per questo le donne che non sono state valutate prima della gravidanza dovrebbero misurare i valori degli anticorpi anti-tiroide 3-6 mesi dopo il parto, specialmente quando l ecografia tiroidea è suggestiva di TCA. Nelle donne che, al momento del concepimento, assumono terapia con levotiroxina, è di cruciale importanza monitoraggio precoce della funzione tiroidea per valutare l opportunità di un aumento della dose assunta. Successivamente, è necessario un intenso monitoraggio della funzione tiroidea. Infine, al momento non vi è una chiara dimostrazione che l autoimmunità tiroidea possa essere associata con l aumentato rischio di aborto o che il trattamento con levotiroxina in presenza di eutiroidismo possa prevenire questo rischio, per cui in caso di normale funzione tiroidea non è necessario alcun trattamento. 35

36 FIGURE Figura1: Effetto dell estradiolo sulla funzione tiroidea durante la gravidanza. Figura2: Modificazioni di TSH e hcg durante la gravidanza. 36

37 Figura 3: diagnosi anamnestiche delle donne incluse nello studio. Figura 4: diagnosi dopo valutazione delle donne incluse nello studio. Figura 5: diagnosi dopo valutazione delle donne che erano anamnesticamente sane. 37

38 Urinary iodine mcg/l (median) Weeks Figura 6: IU durante la gravidanza. 38

39 FT pg/ml Weeks FT4 FT3 6 pg/ml Weeks FT3 TSH 4 3 mcu/ml Weeks TSH Figura 7: FT4, FT3, TSH durante la gravidanza in donne non sottoposte a trattamento. 39

40 FT pg/ml Weeks FT4 FT pg/ml Weeks FT3 TSH 4 3 pg/ml Weeks TSH Figura 8: FT4, FT3, TSH durante la gravidanza in donne sane. 40

41 ml Weeks Figura 9: volume tiroideo nell intero gruppo di donne. 41

42 AbTg UI/ml Weeks AbTPO UI/ml Weeks Figura 10: AbTg e AbTPO durante la gravidanza. 42

43 TABELLE Tabella 1: studi che analizzano la correlazione tra autoimmunità tiroidea e fertilità. 43

44 Gruppi Tutte le donne Solo donne non trattate # donne IU (µg/l) % # donne UI (µg/l) % R 88.4% R 92.9% N 25.1% 46 A 5.8% 12.9% 32 A 0% E 5.8% E 7.1% R 88.7% R 93.5% S 31.0% 55 A 9.7% 22.9% 48 A 6.5% E 1.6% E 0% R 72.9% R 68.3% M 20.2% 98 A 8.3% 25.8% 109 A 9.8% E 18.8% E 21.9% R 54.2% R 52.6% B 23.7% 141 A 18.7% 28.6% 132 A 18.4% E 27.1% E 29.0% p-value OneWay <0,001 <0,001 ANOVA Tabella 2: IU alla 10 a settimana in tutte le donne e solo nelle donne non trattate. N nessuna supplementazione iodica, S sale iodato, M multivitaminici, B entrambi. 44

45 Terapia sostitutiva Terapia soppressiva Tx TCA Noduli tiroidei Donne trattate durante tutta la gravidanza (#) Donne che hanno iniziato il trattamento con LT4 in gravidanza (#) % di donne che ha aumentato la dose % di donne che non ha aumentato la dose % 71.90% 57.10% 7.70% 28.10% 42.90% Dose finale per le donne che hanno iniziato la terapia con LT4 in gravidanza ± ±27.4 Dose nelle donne che non hanno modificato la terapia con LT4 durante la gravidanza (mediana, SD) ± ±50.5 Dose iniziale in donne che hanno aumentato LT4 (mediana, SD) Dose finale in donne che hanno aumentato LT4 (mediana, SD) 109.3± ± ± ± ± ±31.2 Tabella 3: modificazioni del trattamento con LT4 durante la gravidanza. 45

46 Neonati Aborti Totale Sane TCA Totale Tabella 4: Precedenti gravidanze e aborti delle donne incluse nello studio. Neonati Aborti Totale Sane TCA Altre Totale Tabella 5: gravidanze e aborti analizzati in corso di studio. 46

47 Tabella 6: abortività in donne eutiroidee, sane o affette da TCA. 47