Università del Piemonte Orientale. Corso di Laurea in Igiene Dentale. Corso di Statistica per la ricerca sperimentale e tecnologica

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1 Università del Piemonte Orientale Corso di Laurea in Igiene Dentale Corso di Statistica per la ricerca sperimentale e tecnologica Analisi dei dati in tabelle di contingenza Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 1

2 La tabella seguente presenta la frequenza di osservazioni, categorizzate secondo due variabili. Risultato Farmaco Curato Non curato Proporzione curati A a b a+b a/(a+b) B c d c+d c/(c+d) TOTALE a+c b+d a+b+c+d La notazione usata è semplice ma non è generalizzabile a tabelle di maggiori dimensioni. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza

3 La seguente notazione è più generale e si applica a tabelle di qualsiasi dimensione Risultato Farmaco Curato Non curato Proporzione curati A n 11 n 1 n 1. n 11/ n 1. B n 1 n n. n 1/ n. TOTALE n.1 n. n.. n.1/ n.. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 3

4 Talvolta la tabella viene costruita indicando non le frequenze ma le corrispondenti proporzioni. Risultato Farmaco Curato Non curato A p 11 p 1 p 1. B p 1 p p. TOTALE p.1 p. p.. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 4

5 I totali marginali della tabella (totali di riga e di colonna) sono definiti dal disegno dello studio e dai suoi risultati principali. Ad esempio: uno studio clinico include 00 pazienti, divisi in due gruppi di eguale dimensione trattati con due diversi farmaci. Il primo risultato dello studio sarà dato dal numero di pazienti che hanno mostrato un risultato favorevole del trattamento (10 risultati favorevoli, 80 con risultato non favorevole). Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 5

6 La tabella completata relativamente ai totali marginali è: Risultato Farmaco Curato Non curato A n 11 n B n 1 n 100 TOTALE Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 6

7 Una volta definito un valore per una delle quattro celle, resta definito anche il valore delle celle restanti, poiché i totali marginali sono fissati. In altri termini, in una tabella * una sola delle celle è libera di assumere qualsiasi valore, le restanti sono fissate dai totali marginali. Il numero di celle libere corrisponde al numero di gradi di libertà (g.l. o d.f.). Il numero di gradi di libertà in una tabella r * c è dato da: g.l. = (r-1) * (c-1) Le tabelle * hanno 1 grado di libertà. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 7

8 L analisi di una tabella di contingenza prevede: il calcolo di indicatori di associazione tra le due variabili la valutazione della probabilità di osservare la tabella in esame data l ipotesi nulla (test di significatività) Esaminiamo il caso delle tabelle * ( righe * colonne) Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 8

9 Indicatori di associazione: Malattia Caso Controllo Esposizione Presente a b a+b Assente c d c+d a+c b+d a+b+c+d La misura di associazione usata più frequentemente è l Odds Ratio (Rapporto Crociato), abbreviato con OR. OR fornisce una stima del rischio di sviluppare un effetto quando è presente un fattore antecedente, rispetto al corrispondente rischio quando il fattore è assente (Fleiss). Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 9

10 Rischio (odd) quando il fattore è presente: (a/b). Rischio (odd) quando il fattore è assente: (c/d). Odds Ratio (OR) è il rapporto tra i due odds: OR = (a/b)/(c/d) = (a*d) / (c*b) L intervallo di valori validi per OR è: 0 <= OR <= Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 10

11 Esempio: confronto di due antibiotici nel trattamento delle infezioni in pazienti affetti da neoplasia. Febbre Farmaco Curato Non curato Meropenem Ceftazidima TOTALE OR (Meropenem vs. Ceftazidima) = (79 * 65) / (49 * 56) = 1,87 Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 11

12 Interpretazione: le due variabili sembrano associate: la probabilità di essere trattati con successo per i pazienti trattati con meropenem è 1,87 volte maggiore rispetto ai pazienti trattati con ceftazidime. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 1

13 Per calcolare l intervallo di confidenza nel caso dell OR dobbiamo utilizzare la seguente formula poiché la distribuzione di OR è asimmetrica (va da 0 a + ): IC (ln(or)) = ln(or) ± Z α/ * ES(ln(OR)) ln(or) = logaritmo naturale dell Odds Ratio ES(ln( OR)) = a b c 1 d Quindi: IC ln( OR) ( OR) = Ζ e ± α * ES (ln( OR)) Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 13

14 ES ( ln ( OR) ) = = 0, % -> α = 0,05 da distribuire nelle due code poiché l intervallo di confidenza è bilaterale l _ inf IC ( 0,667 1,96*0,575 ) OR = e = ( 95%) 1,197 l _ sup IC ( 0,667+ 1,96*0,575 ) OR = e = ( 95%) 3,0999 Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 14

15 Risultati di uno studio in un gruppo di tossicodipendenti sull'associazione tra positività al test della tubercolina ed uso promiscuo di siringhe per l'iniezione di stupefacenti. Uso di siringhe Promiscuo Non Promiscuo TOTALE Test della tubercolina Positivo Negativo L'associazione tra il risultato del test alla tubercolina e l'uso promiscuo delle siringhe è misurato dall'odds Ratio. OR = (4 * 133) / (73 * 8) = 1,56 Interpretazione:? Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 15

16 ES(ln(OR))= 0, % -> α = 0,05 da distribuire nelle due code poiché l' intervallo di confidenza è bilaterale Z(α/) = Z(0,05 nella coda superiore) = 1,96 l _ infic ( %) ( 0,4457 1,96*0,3140 ) 95 OR = e = 0,8439 l _ supic ( %) ( 0, ,96*0,3140 ) 95 OR = e =,898 Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 16

17 Test di ipotesi Nell' analisi di tabelle di contingenza l'ipotesi di lavoro di solito corrisponde all'associazione tra le due variabili mentre l'ipotesi nulla corrisponde all'assenza di associazione. H 0 : le variabili non sono associate (quindi OR=1) Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 17

18 Il test statistico misura la probabilità di osservare una tabella come quella data (o più estrema) se vale l'ipotesi nulla. Il test adottato è il Chi-quadro (χ ). Il principio di base di questo test consiste nel confronto tra le frequenze osservate e quelle attese per ogni cella. La formula approssimata di questo test si basa appunto sulla misura della differenza tra il numero di osservazioni in ciascuna cella della tabella ed il corrispondente numero di osservazioni attese, data l ipotesi nulla. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 18

19 Esempio: viene ripreso il confronto di due antibiotici nel trattamento delle infezioni in pazienti affetti da neoplasia. H 0 : Le due variabili non sono associate. Valori osservati: Febbre Farmaco Curato Non curato Meropenem Ceftazidima TOTALE Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 19

20 Calcolo del numero di osservazioni attese Febbre Farmaco Curato Non curato Meropenem E(a) = (a+b)*(a+c)/t E(b) = (a+b)*(b+d)/t a+b Ceftazidima E(c ) = (c+d)*(a+c)/t E(d) = (c+d)*(b+d)/t c+d TOTALE a+c b+d T E(a) = ((a+b)/t)*((a+c)/t)*t=(a+b)*(a+c)/t Febbre Curato Non curato Meropenem Ceftazidima Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 0

21 χ ( a E( a) ) E( a) χ = ( oss att) La formula è approssimata ed è valida quando il numero di osservazioni non è troppo piccolo (ogni cella Atteso >1; non più del 0% delle celle con atteso < 5). att ( b E( b) ) E( b) ( c E( c) ) E( c) = ( d E( d )) E( d ) Dove E(a) = [(a+b)/t] * [(a+c)/t] * T = (a+b) * (a+c)/t Il valore atteso delle restanti celle viene calcolato in modo analogo o per differenza dai totali marginali. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 1

22 (O-A)^/A Febbre Meropenem Ceftazidima Curato Non curato chi= = 5.97 Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza

23 Formula abbreviata (valida solo per tabelle x ) χ = T ( ad bc) ( a + b)( a + c)( b + c)( c + d ) * χ = n..* ( n * n n * n ) n * n. * n.1 1 * n. 1 Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 3

24 Come si usa il valore χ? Il valore di probabilità corrispondente al valore della statistica χ si legge su apposite tabelle, dato il valore di χ ed il numero di gradi di libertà. La probabilità viene letta su una sola coda della distribuzione χ ma il test è bilaterale. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 4

25 Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 5

26 5.97 Il grafico presenta la curva della distribuzione χ con 1 gradi di libertà. Il valore di χ è sulle ascisse. L area verde corrisponde al 5% della distribuzione. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 6

27 Correzione per la continuità (Yates). I valori osservati in una tabella di contingenza sono frequenze, quindi possono assumere solo valori interi. La distribuzione χ è invece una distribuzione continua. E stata quindi proposta una correzione, applicabile alle tabelle *, che ha l effetto di ridurre il valore di χ (effetto conservativo). χ = oss att att 1 Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 7

28 Esempio: studio storico sul trattamento dell'ulcera peptica L errore di primo tipo era stato fissato a 0,05. La tabella dei valori osservati è: Ulcera peptica Farmaco Curato Non curato Pirenzepina Tritiozina TOTALE OR (pirenzepina vs. tritiozina) =,37 IC95%(OR): 0,7847 <= OR <=7,1766 Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 8

29 Il calcolo dei valori attesi porta a questi risultati. Ulcera peptica Farmaco Curato Non curato Pirenzepina 0,16 9,84 30 Tritiozina 0,84 10,16 31 TOTALE χ Il calcolo della statistica χ = ( 3 0,16 1/ ) ( 7 9,84 1/ ) ( 18 0,84 1/ ) ( 13 10,16 1/ ) 0,16 + 9,84 + 0,84 = 0,7 + 0, ,63 +0,539 = 1, ,16 Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 9

30 Interpretazione: Il valore di χ, letto dall apposita tabella, dato 1 grado di libertà corrisponde ad un valore di probabilità compreso tra 0,10 e 0,5 0,10 <probabilità < 0,5 Poiché l errore α era stato fissato a 0,05, non rifiuto l ipotesi nulla. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 30

31 Posso anche calcolare il valore di probabilità utilizzando una funzione di Excel: dato χ = 1,6975 ed 1 grado di libertà calcolo: p= 0, Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 31

32 χ ESATTO Quando il numero di soggetti nella tabella è piccolo si suggerisce di utilizzare la formula del χ esatto, sviluppata da Fischer. Il test è stato sviluppato a partire dalla funzione di probabilità ipergeometrica. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 3

33 Esempio. La tabella riporta il numero di pazienti trattati in due reparti con intervento per frattura collo del femore ed il numero di complicanze osservate in ciascun reparto (dati fittizi). Tab. 1 Reparto Complicanza A B Si 6 8 No p= (n 1.!* n.!* n.1!* n.!) / (n..! * n 11!* n 1!* n 1!* n!) Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 33

34 Altre possibili tabelle Tab. Reparto Complicanza A B Si No Tab. 3 Reparto Complicanza A B Si No Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 34

35 P(tab 1)= 8!3!0!0!/40!!6!18!14! = 0, P(tab )= 8!3!0!0!/40!1!7!19!13! = 0,00160 P(tab 3)= 8!3!0!0!/40!0!8!0!1! = 0, P totale = 0, Il test fornisce direttamente il valore di probabilità. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 35

36 Test di Mc Nemar per dati appaiati Frequentemente il disegno dello studio prevede l appaiamento tra due soggetti o l analisi dello stesso soggetto in condizioni diverse. Immaginiamo di trattare un gruppo di soggetti con due diversi antidolorifici. Ciascun soggetto riceve prima un farmaco e poi l'altro, secondo una sequenza casuale. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 36

37 In questo caso la tabella, gli indicatori di associazione ed il calcolo di χ diventano: Trattamento A Trattamento B Migliorato Non migliorato Migliorato k r k+r Non migliorato s m s+m k+s r+m N Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 37

38 OR (McNemar) = r/s Il χ, calcolato con la correzione per la continuità è: χ 1 gl = ( r s ) r+ s 1 Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 38

39 Test di Mc Nemar, esempio: E stato condotto uno studio con l obiettivo di confrontare due farmaci antiinfiammatori, che indichiamo come A e B. Non siamo in grado di prevedere quale dei due farmaci darà i migliori risultati. Sono inclusi 347 pazienti affetti da artrite. Ciascun paziente riceve, in sequenza casuale, i due diversi farmaci. Confronto quindi le risposte ai due farmaci calcolando l Odds Ratio. L errore di primo tipo è fissato a 0,05. Il test statistico appropriato è il test di Mc Nemar, con correzione per la continuità. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 39

40 Trattamento A Trattamento B Migliorato Non migliorato Migliorato Non migliorato OR (McNemar) (modalità A vs. modalità B)= r/s = 1,4 χ 1g.l. = 5,36 p < 0,05 Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 40

41 Interpretazione: La probabilità di ottenere un miglioramento per i pazienti trattati con il farmaco A è 1,4 volte più elevata che per i pazienti trattati con il farmaco B. La probabilità di osservare un risultato come quello osservato o più estremo è inferiore al valore prefissato per il rifiuto dell ipotesi nulla, che viene quindi respinta. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 41

42 Tabelle R x C L estensione del calcolo di χ a tabelle con un maggior numero di righe e di colonne è semplice e si basa sulla formula approssimata: χ = ( oss att) att Il numero di gradi di libertà si calcola come (numero di righe-1)*(numero di colonne-1). La correzione per la continuità non viene applicata. Non sono disponibili formule per il calcolo del χ esatto in tabelle con dimensione maggiore di x. Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 4

43 Tabelle *n Costituiscono un caso particolare delle tabelle R*C Il calcolo di χ si basa sulla formula approssimata: χ = ( oss att) att Il numero di gradi di libertà si calcola come (righe-1)*(colonne-1). Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 43

44 Esercizi consigliati da: Fowler et al, ed Edises. Cap 1 (p 30) es 1 Cap 1 (p 30) es Cap 1 (p 30) es 3 Cap 1 (p 30) es 4 Cap 1 (p 30) es 5 Cap 1 (p 31) es 8 Corso di laurea triennale di Igiene Dentale - Corso di Statistica - Analisi dei dati in tabelle di contingenza 44