Tossicita da chemioterapia e differenze di genere. Ilaria Pazzagli U.O.Oncologia medica P.O.Pescia Azienda USL3 Pistoia e Valdinievole

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Rosalinda Eva Di Giovanni
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1 Tossicita da chemioterapia e differenze di genere Ilaria Pazzagli U.O.Oncologia medica P.O.Pescia Azienda USL3 Pistoia e Valdinievole

2 Tumori e genere:quali dati? Pochi dati prospettici e da trials clinici randomizzati( studi di farmacologia);alcuni trials in corso Dati retrospettivi, osservazionali e da post-hoc analisi:sono hypotesis generating. Il clinico osserva ma segnala poco(compilazione form AE sul sito AIFA) Il clinico adatta dosaggi e schedule in base ai consigli del farmacologo(deficit DPD) o empirica (peso ideale) Necessari studi prospettici in collaborazione(fase preclinica e clinica).

retrospettivi, osservazionali e da post-hoc analisi:sono hypotesis generating.

3 Tumori e genere: problematiche da considerare -Coinvolgimento delle donne in studi farmacologici di fase I- II(dal 1977 FDA ha escluso la presenza femminile..dosi e schedule adattate ) - Variabilita farmacologica/farmacocinetica e farmacogenomica genere-correlate -Variabilita epidemiologica e clinica di alcuni tipi di tumori -Efficacia/tossicita della CT e delle terapie biologiche target -Variabilita degli effetti collaterali e della gestione medica -Diverse comorbidita (ipertensione,malattie CV, patologie tiroidee, diabete mellito, depressione..) -Impatto della malattia nel contesto familiare, sociale, lavorativo e sul ruolo di care-giver della donna.

tumori -Efficacia/tossicita della CT e delle terapie biologiche target -Variabilita degli effetti collaterali e della gestione medica -Diverse comorbidita

4 Tumori e genere: differenze nel carcinoma del colon-retto(i) II causa di morte cancro-specifica in entrambi i sessi (Europa e USA) Studio retrospettivo su pz(dati SEER): 1)Eta mediana di insorgenza >5 anni nelle donne(estendere lo screening >70 anni??) 2)Stadio alla diagnosi piu avanzato (localm.te o a distanza) 3)Sopratturro ca del colon dx, per lo piu mucinosi,g3, diagnosi in urgenza(sub/occlusione)

000 pz(dati SEER): 1)Eta mediana di insorgenza >5 anni nelle donne(estendere lo screening >70 anni?

5 Tumori e genere: differenze nel carcinoma del colon-retto(ii) Differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche nel metabolismo delle fluoropirimidine causa di >tossicita ; non correlazione tra farmacogenomica (TS e DPD) e tossicita, < tossicita da target therapy( Cetuximab anti EGFR)e per lo piu cutanea(skin prevention).strimpakos AS et al;pharmacogenomics J 2009;9: Ulteriori studi in corso per chiarire se la differenza nei polimorfismi puo correlare con prognosi e ripresentaz.

tossicita da target therapy( Cetuximab anti EGFR)e per lo piu cutanea(skin prevention).

6 Tumori e genere: differenze nel NSCLC(I) Grave problema sociale:dal 1950 al 1994 la mortalita femminile correlata al NSCLC è aumentata del 500%(attualmente ha superato la mortalita per ca mammella)! Le donne sviluppano piu frequentemente patologie respiratorie croniche e etp polmonare:rischio di ca polmonare 2,5 volte> rispetto agli uomini Le donne risultano piu sensibili ai polluttanti ambientali e ai danni indotti dal fumo di tabacco(attivo e passivo):probabile causa farmacogenomica polimorfismo della glutathione-stransferasi M1che elimina i metaboliti degli agenti cancerogeni. Le donne presentano:eta mediana piu bassa alla diagnosi, maggior incidenza di istotipo adenoca e > probabilita di mutazione gene EGFR, bersaglio degli inibitori TK (erlotinib, gefitinib, afatinib)con > probabilita di risposta e >OS

ambientali e ai danni indotti dal fumo di tabacco(attivo e passivo):probabile causa farmacogenomica polimorfismo della glutathione-stransferasi M1che elimina i metaboliti degli agenti cancerogeni.

7 Tumori e genere: differenze nel NSCLC(II) Studio ECOG (2012):dati provenienti da 2 studi randomizzati su >1500 pz trattati con CT+/- Bevacizumab(Ab anti neoangiogenesi) Le donne>60 anni trattate con sola CT con platinoderivati presentano OS mediana11,6 m vs 9 m delle donne <60 anni e vs 7.4 m per uomini >60 anni e 8.3 ms per uomini <60. L aggiunta del BVZ alla CT risulta in maggior beneficio per gli uomini(senza correlazione con eta ), mentre per le donne il beneficio è maggiore<60 anni.

mediana11,6 m vs 9 m delle donne <60 anni e vs 7.4 m per uomini >60 anni e 8.3 ms per uomini <60.

8 Tumori e genere: differenze nella tossicita da chemioterapia (I) La probabilita di presentare una compromissione della capacita contrattile del cuore dopo alte dosi di antracicline è maggiore nelle donne (Studio su adolescenti con LLA, 1995 NEJM) Donne che effettuano regolare attivita fisica e risultano allenate, presentano migliore tolleranza cardiaca alle antracicline(miglior performance cardiaca residua e miglior resistenza). Studi osservazionali:maggior effetto cardioprotettivo del Dexrazoxane nelle donne. Studi osservazionali: profili di tossicita farmaco-correlati, diversi in base al genere?(oxaliplatino, Taxotere, Carboplatino+Taxolo in associazione,tamoxifene e cortisonici.

tolleranza cardiaca alle antracicline(miglior performance cardiaca residua e miglior resistenza).

9 Tumori e genere: differenze nella tossicita da chemioterapia (II) Taxotere :possibile differenze farmacogenomiche causa di >eventi gastro-enterici nell uomo e >eventi muco-cutanei e ritenzione idrica e tossicita ematologica nella donna. Oxaliplatino:>tossicita ematologica e neuropatia sensitiva a frigore nelle donne e > reazioni allergiche infusionali nell uomo? Carboplatino+Taxolo:miglior tolleranza nelle donne(< astenia, anoressia, tossicita ematologica, ma > neuropatia sensitiva..?) Tamoxifene: miglior tolleranza nell uomo(fatigue, sintomi vasomotori, eventi trombo-embolici venosi, ipercolesterolemia e disturbi cognitivi con alterazioni del tono dell umore)

Oxaliplatino:>tossicita ematologica e neuropatia sensitiva a frigore nelle donne e > reazioni allergiche infusionali nell uomo?

10 Differenze di accessi ospedalieri genere correlati per tossicita da chemioterapia Studio olandese su accessi al PS e successivi ricoveri correlati ad AE da farmaci, tra cui antiblastici dal 2000 al 2005(Rodemburg et al; Br J Clin Pharmacol Jan Il RR di presentare un AE da CT o immunosoppressori, tale da richiedere un accesso ospedaliero ed un successivo ricovero è >nelle donne di 1,3-1,8 volte rispetto agli uomini (in base a tipologia di AE), confermando i dati noti in letteratura (ved Tab 1)

2011 Jan Il RR di presentare un AE da CT o immunosoppressori, tale da richiedere un accesso ospedaliero ed un successivo

Eventi avversi Tab 1:Antiblastici e Immunosoppressori Donne Uomini RR (95%CI) Neutropenia 839 548 1.31(1.18,1.4) Anemia 510 419 1.05(0.9,1.19) Febbre 1182 903 1.13(1.

11 Eventi avversi Tab 1:Antiblastici e Immunosoppressori Donne Uomini RR (95%CI) Neutropenia (1.18,1.4) Anemia (0.9,1.19) Febbre (1.0,1.23) Polmonite (0.38,0.8) Naus/Vom (1.6,1.18) Astenia/affat (1.0,1.52) Toss G/E (0.8,1.17) Malessere (0.93,1.2)

13(1.0,1.23) Polmonite 43 67 0.56(0.38,0.8) Naus/Vom 542 248 1.87(1.6,1.

12 Tossicita da chemioterapia e genere: conclusioni Le differenze di genere in termini di diagnosi e cura delle neoplasie anche se riconosciute, sono sottovalutate e non approfonditamente studiate. Pochi studi e per lo piu retrospettivi o osservazionali; studi prospettici in corso (pochi) soprattutto di farmacologia E necessario migliorare le conoscenze per personalizzare il trattamento chemioterapico e le terapie biologiche target in base al genere con l obiettivo di migliorare l attivita e l efficacia del farmaco, riducendo la tossicita.(tailored medicine)

Pochi studi e per lo piu retrospettivi o osservazionali; studi prospettici in corso (pochi) soprattutto di farmacologia E necessario

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