ADALIMUMAB ( )

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1 ADALIMUMAB ( ) Specialità: Humira (Abbott) Forma farmaceutica: 2 fl sc 40 mg - Prezzo: euro ATC: L04AA17 Categoria terapeutica: Sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva Fascia di rimborsabilità: H OSP-2 Indicazioni ministeriali: Artrite reumatoide Humira, in combinazione con metotrexato, è indicato per: - il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs - DMARDs), compreso il metotrexato, risulta inadeguata. - il trattamento dell artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotrexato. Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando il trattamento continuato con metotrexato non è appropriato. Humira, in combinazione con metotrexato, inibisce la progressione del danno strutturale, valutata radiograficamente e migliora la funzionalità fisica in questa popolazione di pazienti. - Artrite psoriasica. Humira è indicato per il trattamento dell artrite psoriasica attiva e progressiva in soggetti adulti quando la risposta a precedenti trattamenti con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs - DMARDs) è stata inadeguata. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: Farmaco INSERITO IN PTORV (data valutazione ); approvato allargamento delle indicazioni a terapia in prima linea di artrite reumatoide e terapia dell artrite psoriasica (data di valutazione e successiva rettifica), con NOTA. Nota per terapia artrite reumatoide in seconda linea: Adalimumab va somministrato sottocute alla dose di 40 mg ogni due settimane. È raccomandata, salvo intolleranza o effetti indesiderati, l associazione con metotrexato. La somministrazione della stessa dose una volta la settimana, se ritenuta necessaria, è concessa solo nei casi nei quali gli altri anti-tnf non siano risultati efficaci o abbiano provocato reazioni o effetti indesiderati. Pertanto prima di passare ad adalimumab una volta la settimana vanno, di regola, prescritti in sua vece gli altri anti-tnf attualmente disponibili, se non erano stati usati in precedenza. Nota per terapia artrite reumatoide in prima linea e per artrite psoriasica: in analogia a quanto previsto per i farmaci Infliximab ed Etanercept nell indicazione artrite psoriasica, anche per Adalimumab la prescrizione del farmaco dovrà avvenire previa compilazione della scheda di monitoraggio da parte dei medesimi centri autorizzati. Commenti: Il farmaco presenta caratteristiche di efficacia e tollerabilità analoghe a quelle degli altri antagonisti del TNF-alfa. In linea generale non sembra presentare vantaggi rispetto agli altri farmaci biologici, se non la somministrazione ogni due settimane che potrebbe aumentare la compliance. Non essendo disponibili studi di confronto con altri congeneri, non possono essere stabiliti criteri di priorità nell utilizzo dei vari prodotti. Il costo della terapia al dosaggio di 40 mg ogni 2 settimane è in linea con quello degli altri farmaci biologici. I dati a supporto dell efficacia di adalimumab nelle due nuove indicazioni sono considerati sufficientemente convincenti da approvare l inserimento del farmaco per le due nuove indicazioni. Anche in tali indicazioni, peraltro, mancano studi di confronto con etanercept ed infliximab.

2 ANALISI DELLA LETTERATURA Adalimumab è un anticorpo monoclonale interamente umano contro il TNF alfa, altamente selettivo ed in grado anche di indurre lisi delle cellule che esprimono il TNF in superficie. Rispetto agli altri antagonisti del TNF-alfa già in commercio, infliximab ed etanercept, adalimumab è un anticorpo come infliximab, il quale però è chimerico umano/murino, ed è diverso da etanercept che, pur essendo anch esso totalmente umano, costituisce un facsimile di uno dei due recettori per il TNF-alfa. Viene somministrato a settimane alterne al dosaggio di 40 mg sottocute; la biodisponibilità dopo somministrazione sottocute è del 64%. La clearance diminuisce in pazienti sopra i 40 anni; i livelli di "valle" sono più elevati in co-somministrazione con il metotrexato (1). Deve essere adoperato preferenzialmente in associazione a metotrexato, ma, in caso di effetti indesiderati o intolleranza, è possibile anche la monoterapia. Terapia in seconda linea dell artrite reumatoide Efficacia clinica Adalimumab è stato studiato principalmente in 4 studi, randomizzati, controllati in doppio cieco, di elevata numerosità: - 3 in associazione con metotrexato o altri DMARDs, - 1 in monoterapia. Nessuno studio ha confrontato il farmaco con gli altri inibitori del TNF-alfa. Adalimumab è stato studiato principalmente in 4 studi, randomizzati, controllati in doppio cieco, di elevata numerosità: 3 in associazione con metotrexato o altri DMARDs, 1 in monoterapia.nessuno studio ha confrontato il farmaco con gli altri inibitori del TNF-alfa. Terapia di associazione I 3 studi in associazione hanno incluso tutti pazienti con artrite reumatoide attiva secondo i criteri dell American College of Rheumatology, di età media intorno ai anni e per 3/4 donne, già in terapia con metotrexato. Tutti i pazienti continuavano ad assumere metotrexato e venivano randomizzati ad aggiungere alla terapia adalimumab o placebo. End-point primario misurato è stata la percentuale di miglioramento del 20% secondo i criteri clinici dell American College of Rheumatology (risposta ACR20) al termine del periodo di trattamento, ad eccezione di uno studio (DE019) che aveva come obiettivo primario la progressione radiografica.(de009) ha arruolato 271 pazienti, randomizzati a ricevere iniezioni sottocutanee di adalimumab 20, 40 o 80 mg ogni 2 settimane oppure placebo, per un periodo di 24 settimane. I pazienti continuavano ad assumere una terapia a base di metotrexato. La dimensione del campione era stata calcolata sull ipotesi di una differenza del 35% nella percentuale di risposta ACR20 (assumendo che la risposta per il placebo fosse del 20%), ma non aveva la potenza statistica per poter stabilire differenze tra i diversi dosaggi di adalimumab adoperati. Dopo la 16a settimana, i pazienti che non avevano raggiunto una risposta ACR20 potevano venire trattati in aperto con adalimumab fino al termine dello studio. Dei 271 pazienti arruolati, 161 (59%) hanno completato le 24 settimane di trattamento in doppio cieco. L end-point primario, la percentuale di risposta ACR20 a 24 settimane, è stato raggiunto in maniera significativamente superiore nei pazienti trattati con adalimumab (47.8% con 20 mg, 67.2% con 40 mg e 65.8% con 80 mg) rispetto a quelli trattati con placebo (14.5%), (p<0.001 per tutti i dosaggi).gli end-point di efficacia secondari includevano le percentuali di risposta ACR50 e ACR70 e i miglioramenti sulle diverse componenti della risposta clinica definita dalla ACR: numero di giunture gonfie o dolenti, valutazione del dolore da parte del paziente, valutazione complessiva dell attività della malattia da parte del paziente e del medico, indice di disabilità misurato mediante questionario, livelli di proteina C reattiva. La risposta ACR50 a 24 settimane è risultata significativamente superiore al placebo per tutti i dosaggi di adalimumab, quella ACR70 solo con i due dosaggi più elevati. I miglioramenti erano già presenti dopo una settimana e sono stati significativi anche per quanto riguarda il numero di giunture gonfie o dolenti. Novantadue pazienti non hanno raggiunto la risposta ACR20 alla 16 settimana di trattamento e sono stati trattati con adalimumab in aperto tra la 16 e 24 settimana. Diciotto pazienti hanno abbandonato lo studio per diverse cause, tra cui eventi avversi (7 pazienti) e mancanza di efficacia (3 pazienti), prima della 16 settimana. Le reazioni avverse più frequenti sono risultate le riniti, le infezioni delle alte vie respiratorie e la sindrome influenzale. Le infezioni delle alte vie respiratorie sono state complessivamente più frequenti nei gruppi adalimumab (19.1% vs 9.7% del placebo). Un caso di adenocarcinoma del colon è stato diagnosticato in un paziente trattato con adalimumab (2).sui 250 che erano stati trattati per 24 settimane (due abstract presentati a congressi), adalimumab 40 mg ogni due settimane ha ulteriormente aumentato la risposta ACR20 fino alla 48 settimana, mantenendo poi le risposte ottenute fino alla 96 settimana (3, 4).(DE019) ha arruolato 619 pazienti, non adeguatamente controllati dalla sola terapia con DMARDs, randomizzati ad adalimumab 20 mg/settimana, o 40 mg ogni due settimane o placebo, per 52 settimane. Anche in questo caso lo studio non aveva una potenza statistica tale da poter definire differenze tra i diversi regimi di adalimumab. Gli end-point primari scelti erano la progressione radiografica a 52 settimane secondo il punteggio di Sharp, che è risultata significativamente inferiore per entrambi i dosaggi di trattamento attivo (p<0.001), la percentuale di ACR20 a 24 settimane, significativamente superiore per entrambi i regimi posologici di

3 adalimumab rispetto al placebo (29.5% placebo, 60.8% adalimumab 20 mg settimana, 63.3% adalimumab 40 mg ogni 2 settimane; p<0.001) e la funzione fisica misurata mediante l indice di disabilità del questionario "Health Assessment Questionnaire" (HAQ) alla 52 settimana. Anche quest ultimo parametro è risultato significativamente migliore per i due regimi di adalimumab rispetto al placebo. Per quanto riguarda la tollerabilità, la percentuale di pazienti che ha riportato infezioni gravi (che hanno richiesto ospedalizzazione o terapia antibiotica ev) è stata significativamente maggiore con adalimumab (3.8%) rispetto al placebo (0.5%; p=0.02). La reazione al sito di iniezione è stata la reazione avversa più frequente, in percentuale simile nei gruppi adalimumab e placebo (5).I pazienti che hanno completato lo studio potevano essere arruolati nell estensione in aperto per valutare la risposta a due anni (abstract presentato a un congresso). Dei 471 pazienti arruolati nell estensione dello studio, il 91% ha continuato il trattamento per il secondo anno. L efficacia dimostrata nella prima parte dello studio si è mantenuta nel secondo anno di trattamento (6).(DE031) aveva l obiettivo di valutare la sicurezza e l efficacia del farmaco in aggiunta alla terapia antireumatica standard, così da avvicinarsi maggiormente alla pratica clinica e ottenere informazioni sull uso di adalimumab in associazione agli altri farmaci per l artrite reumatoide comunemente usati. I 636 pazienti arruolati sono stati randomizzati a ricevere adalimumab 40 mg ogni due settimane o placebo per 24 settimane in aggiunta alla terapia standard con DMARDs ma anche corticosteroidi a basse dosi, FANS e/o analgesici. Erano esclusi dallo studio i pazienti trattati con DMARDs biologici (antagonisti del TNF alfa e IL-1) e terapie anti-cd4. L end-point primario dello studio era la sicurezza, misurata mediante tipologia e frequenza di eventi avversi, l esame fisico e i risultati dei test di laboratorio standard. Gli eventi avversi sono stati stratificati in base ai trattamenti (adalimumab o placebo, numero di DMARDs concomitanti).end-point secondario era la misura dell efficacia sulla base della risposta ACR20, ACR50 e ACR70 alla 24 settimana. Il 90.9% dei pazienti arruolati (578) ha completato lo studio, senza differenze tra i due gruppi per la percentuale di abbandono, incluso quello per effetti collaterali. Il trattamento standard con DMARDs è risultato simile nei due gruppi. La percentuale di eventi avversi è risultata simile nei due gruppi: le uniche differenze significative si sono osservate riguardo alle reazioni nel sito di iniezione, rash in siti diversi da quello di iniezione e dolore alla schiena che si sono verificate con frequenza maggiore nel gruppo adalimumab. Un caso di morte (causata da herpes zoster con una fascite necrotizzante secondaria ad una superinfezione da streptococco) e un caso di linfoma si sono verificati nel gruppo trattato con adalimumab, rispetto a nessun caso nel gruppo placebo. Le risposte ACR20, ACR50 e ACR70 con adalimumab sono state significativamente superiori rispetto al placebo (7). Monoterapia L unico studio in monoterapia (DE011) ha valutato l efficacia e sicurezza di adalimumab in 544 pazienti con artrite reumatoide nei quali una precedente terapia con almeno un DMARD era fallita. I pazienti erano esclusi dall arruolamento se avevano assunto, nei 6 mesi precedenti lo screening, farmaci biologici oppure corticosteroidi intraarticolari o intramuscolo nel mese precedente. Degli 827 pazienti "screenati" circa 300 non rientravano nei criteri di inclusione dello studio. Dopo wash out farmacologico di 4 settimane delle terapie DMARDs, i pazienti sono stati randomizzati ad adalimumab 20 o 40 mg/settimana, adalimumab 20 o 40 mg ogni due settimane o placebo. Criterio primario di efficacia era la percentuale di risposta ACR20 a 26 settimane, che è risultata significativa per tutti i dosaggi rispetto a placebo; lo studio non aveva la potenza per determinare differenze tra dosaggi, ma i dosaggi di 40 mg hanno riportato i risultati migliori. Per quanto riguarda la tollerabilità, tra gli eventi avversi verificatisi con maggior frequenza (10% in ciascun gruppo) mal di testa, reazione al sito di iniezione, rash in sito diverso da quello di iniezione e prurito si sono verificati in misura significativamente maggiore rispetto al placebo nel gruppo adalimumab (8).Lo studio è poi stato esteso a 1 e 2 anni. I risultati preliminari (in abstract) mostrano un aumento di risposte ACR20 fino ad 1 anno di trattamento e poi un mantenimento dei benefici (9).Non sono stati effettuati studi di confronto diretto con gli altri farmaci anti TNF-alfa. Un report su 18 pazienti, pubblicato come abstract, riporta l utilizzo di adalimumab 40 mg 2 volte al mese dopo fallimento della terapia con infliximab, etanercept o entrambi. Una risposta è stata riportata in 10 pazienti (10).Una metanalisi effettuata adoperando il metodo della comparazione indiretta ha incluso gli studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo della durata di almeno 24 settimane effettuati con infliximab, etanercept e adalimumab. Tutti gli studi prevedevano l aggiunta del bloccante il TNF al metotrexato con una strategia "step up". Il numero di studi incluso è stato soltanto di quattro. L analisi ha concluso per una sostanziale equivalenza dei 3 agenti per quanto riguarda la percentuale di risposte ACR20 e ACR50 nel periodo considerato (11). Tollerabilità Il farmaco è risultato generalmente ben tollerato: le reazioni avverse riscontrate più frequentemente sono state: dolore e reazioni locali nella sede di iniezione, infezioni delle alte vie respiratorie, rash cutanei, mal di testa, nausea (1, 12). Come gli altri anti TNF-alfa può, però, aumentare il rischio di sviluppare infezioni gravi inclusa la tubercolosi. Pertanto, i pazienti degli studi sono stati attentamente selezionati escludendo pazienti con infezioni latenti di tubercolosi e anche la scheda tecnica del prodotto riporta di effettuare un anamnesi clinica dettagliata e di eseguire esami di screening appropriati (test alla tubercolina e radiografia toracica).viene avanzata la possibilità che la terapia con anti TNF-alfa possa aumentare il rischio di sviluppare a lungo termine malattie maligne (1, 12). Nel programma di sviluppo

4 del farmaco sono state diagnosticate 53 malattie maligne in 52 pazienti trattati con adalimumab. Tra questi, 4 casi di linfoma non Hodgkin. Non è stato osservato un trend in ascesa della frequenza di eventi con il tempo per l adalimumab e complessivamente l incidenza non era significativamente differente da quella attesa nella popolazione studiata (12).Per quanto riguarda l immunogenicità, i diversi studi hanno anche valutato lo sviluppo di anticorpi anti-adalimumab.negli studi principali, essi sono stati riscontrati nel 5.5% dei pazienti in trattamento con adalimumab; nei pazienti a cui non è stato somministrato contemporaneamente il metotrexato, l incidenza è stata del 12.4% rispetto allo 0.6% della combinazione. Conclusioni Il nuovo anticorpo monoclonale anti TNF-alfa per il trattamento dell artrite reumatoide, adalimumab, è stato studiato in associazione ai DMARDs tradizionali o in monoterapia solo verso placebo e non esistono studi di confronto con gli altri farmaci della stessa classe già presenti sul mercato. I risultati degli studi hanno dimostrato un efficacia significativamente superiore al placebo negli end-point risposta ACR20, 50 ed in alcuni casi 70, ma non è possibile definire alcun vantaggio rispetto agli altri anti-tnf, né dal punto di vista dell efficacia e della rapidità di insorgenza di azione, né dal punto di vista della tollerabilità (sviluppo di infezioni gravi, immunogenicità, rischio di sviluppare malattie maligne).un vantaggio rispetto agli altri farmaci anti-tnf alfa è rappresentato dal minor numero di somministrazioni (1 iniezione sc ogni 2 settimane) rispetto ad infliximab (1 somministrazione ev inizialmente ogni 2-4 settimane e poi ogni 8 settimane) ed etanercept (1 iniezione due volte la settimana) e al farmaco biologico per l artrite reumatoide anti-il-1 anakinra (1 iniezione sc/die).per quanto riguarda l efficacia a lungo termine, alcuni studi hanno effettuato un estensione del trattamento e l efficacia sembra mantenersi fino a due anni. I risultati delle estensioni degli studi sono attualmente disponibili soltanto in forma di abstract; per i danni alle giunture ci sono dati solo a 12 mesi. Il costo della terapia è, al dosaggio comunemente utilizzato (40 mg ogni 2 settimane), in linea con quello degli altri farmaci biologici attualmente in commercio. Non essendo possibile definire alcun vantaggio per efficacia e tollerabilità rispetto alle alternative della stessa classe già presenti in commercio, il nuovo farmaco sembra porsi sullo stesso piano rispetto agli esistenti, con il vantaggio della più semplice somministrazione e il limite della minor esperienza clinica. BIBLIOGRAFIA: 1. Anonimus, The Medical Letter n. 10; 15/05/ Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheum 2003; 48(1): Kavanaugh AF, et al. Abstract EULAR 2002 (European League Against Rheumatism) Stoccolma giugno (accesso il 02/05/2005). 4. Weinblatt M, et al. abstract EULAR 2003 (European League Against Rheumatism) Lisbona giugno (accesso il 02/05/2005). 5. Keystone EC, et al. Arthritis Rheum 2004; 50(5): Keistone EC, et al. Arthritis Rheum Suppl. 2003; 48 (9): S315 (Abstract). 7. Furst DE, et al. J Reumatol 2003; 30: Van de Putte LBA, et al. Ann Rheum Dis 2004; 63: Burmester GR, et al. Abtsract EULAR 2002 (European League Against Rheumatism) Stoccolma 12/15 giugno (accesso il 02/05/2005). 10. Brocq O, et al. Abstract EULAR 2004 (European League Against Rheumatism) Berlino 9-12 giugno (accesso il 02/05/2005). 11. Hochberg MC, et al. Ann Rheum Dis 2003; 62 (suppl I): ii13-ii CPMP Scientific discussion Adalimumab (Humira ) EMEA Terapia di prima linea dell artrite reumatoide. Le evidenze nell evoluzione dell artrite reumatoide mostrano che nelle sue forme aggressive tale patologia induce erosioni articolari già dopo sei mesi dall esordio e che il danno articolare progredisce più velocemente nel primo anno rispetto a stadi successivi della patologia. Un intervento precoce, mirato a prevenire danneggiamenti irreversibili, sembra essere la migliore strategia nei pazienti affetti da artrite reumatoide aggressiva (1). Lo studio PREMIER, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco a tre bracci ha incluso pazienti affetti da artrite reumatoide aggressiva, di diagnosi recente e mai trattati con metotrexato (2, 3, 4). Tale studio ha arruolato 799 pazienti di età superiore ai 18 anni, con patologia rispondente ai criteri dell American College of Rheumatology per la diagnosi di artrite reumatoide (> 8 giunture gonfie, > 10 giunture dolenti, VES >28, proteina C reattiva >1,5, positività al fattore reumatoide). Venivano esclusi i pazienti precedentemente trattati con metotrexato, ciclofosfamide, ciclosporina, azatioprina o 2 o più altri DMARDs. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere uno dei seguenti trattamenti: adalimumab 40 mg sc ogni 2 settimane + metotrexato 20 mg per os alla settimana o adalimumab 40 mg ogni 2 settimane + placebo o metotrexato 20 mg/settimana + placebo. Tutti i pazienti ricevevano altresì acido folico 5-10 mg/settimana. Il trattamento durava 2 anni (104 settimane).

5 Parametri primari di efficacia erano costituiti dalla percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta ACR 50 alla 52 a settimana e dall inibizione della progressione radiografica della malattia misurata secondo le variazioni verso il baseline dell indice di Sharp modificato[1] (le radiografie venivano valutate in cieco rispetto al trattamento e alla sequenza di esecuzione). Questi end-point prevedevano la valutazione della terapia di associazione vs la monoterapia con metotrexato. Parametri secondari di efficacia erano costituiti dalla percentuale di pazienti che ottenevano la remissione clinica, dal miglioramento della funzionalità fisica, dalla percentuale di pazienti che raggiungeva l ACR 20, 50, 70 e 90 a 2 anni, dalla progressione radiografica a 2 anni. Sono stati arruolati 799 pazienti con una durata media della patologia inferiore all anno (57% < 6 mesi) e che già presentavano segni di danno articolare rilevato radiograficamente. Cinquecentotrentanove di essi hanno completato i due anni di trattamento: quelli trattati con l associazione erano significativamente più numerosi (75,7%) rispetto a quelli trattati con solo adalimumab (60,9%) o solo metotrexato (65,8%; p< 0,001 per entrambi i confronti). Dopo 52 e 104 settimane di trattamento una risposta ACR50 veniva raggiunta dal 62% e 59% dei pazienti in terapia di associazione, dal 45,9% e 42,8% dei pazienti trattati con metotrexato e dal 41,2% e 36,9% dei pazienti trattati con solo adalimumab (p<0,001 per entrambi i confronti nei due diversi momenti). Sebbene il metotrexato in associazione abbia ottenuto risultati più incoraggianti di adalimumab da solo, questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica. Relativamente alla progressione radiografica, dopo un anno di terapia il gruppo di pazienti che riceveva la terapia di associazione mostrava un aumento medio dell indice di Sharp modificato di 1,3 unità rispetto alle 3 unità del gruppo in monoterapia con adalimumab e alle 5,7 di quello in monoterapia con metotrexato (p<0,001 per entrambi i confronti). Dopo due anni questi valori erano aumentati di 1,9 unità nel gruppo di associazione, di 5,5 unità nel gruppo adalimumab e di 10,4 unità nel gruppo metotrexato (p<0,001). La differenza a favore della monoterapia con adalimumab vs metotrexato rilevata per l end point radiografico era significativa (p<0,001 ad entrambe le determinazioni); ciò ha portato a concludere che adalimumab agisce circa quanto metotrexato su segni e sintomi della malattia, ma, al contrario di metotrexato, rallenta anche da solo la progressione di malattia. Relativamente alle indagini radiografiche, il CHMP ha rilevato una carenza di dati superiore rispetto all ottimale, con differenze importanti tra i due gruppi, che la ditta produttrice ha giustificato con le diverse percentuali di abbandono per mancanza di efficacia tra i due gruppi. La spiegazione è stata ritenuta soddisfacente e un analisi di sensitività non necessaria. Una remissione clinica (definita come un Disease Activity Index -DAS <2,6) veniva rilevata dopo un anno nel 43% dei pazienti in terapia di associazione, nel 23% dei pazienti in monoterapia con adalimumab e nel 21% dei pazienti con metotrexato (p<0,001 per entrambi i confronti). Dopo 2 anni queste percentuali erano rispettivamente del 49% per l associazione e del 25% per entrambe le monoterapie (p<0,001 per entrambi i confronti). Risultati significativi si sono ottenuti anche sui parametri di funzionalità fisica. L 11% ed il 25% dei pazienti in terapia di associazione o monoterapia con adalimumab che non avevano raggiunto una risposta ACR20 alla 16 a settimana sono passati alla somministrazione settimanale di adalimumab; questo incremento di dosaggio è risultato benefico solo in una minima percentuale di pazienti (risposta ACR 20 e 50 ad un anno: 1%, ACR 20 e 50 a 2 anni: 1%). Pertanto il dosaggio di adalimumab raccomandato risulta essere di 40 mg ogni 2 settimane e la frequenza di somministrazione non ha motivo di essere incrementata. I risultati di questo studio sembrano quindi dimostrare un vantaggio nella progressione radiografica per i pazienti affetti da artrite reumatoide aggressiva di recente diagnosi e mai trattati con metotrexato trattati per un periodo di due anni. La monoterapia con adalimumab, meno efficace dell associazione, ma più di metotrexato da solo, nel rallentare la progressione radiografica è consigliata solo in pazienti intolleranti al metotrexato o in cui esso non sia indicata (4). Non esistono ad oggi dati relativi agli esiti dopo sospensione della terapia né studi di confronto diretto con gli altri TNF alfa inibitori (infliximab ed etanercept). La tollerabilità dell associazione è risultata sovrapponibile a quanto già noto, sebbene si sia rilevata una percentuale di infezioni complessive e gravi significativamente superiore nel gruppo trattato con l associazione (77,2% e 4,9%) vs il gruppo adalimumab (67,5% e 1,1%) e metotrexato ( 68,1% e 2,7%; p=0,020 e 0,033) (2). Le infezioni gravi manifestatesi più di frequente sono risultate polmonite, artrite settica e cellulite. La valutazione della presenza di una tubercolosi attiva o latente deve comunque essere sempre effettuata prima di iniziare la terapia (4). L associazione metotrexato + adalimumab ha mostrato di aumentare ASTe bilirubina in maniera significativamente superiore rispetto al solo metotrexato; il CHMP però, dopo aver valutato i dati supplementari sottoposti dalla ditta ha ritenuto che il normale monitoraggio degli enzimi epatici da effettuarsi con metotrexato possa essere ritenuto sufficiente (2). Trattamento dell artrite psoriasica L artrite psoriasica è una patologia infiammatoria cronica che viene classificata tra le spondiloartriti sieronegative (per l assenza del fattore reumatoide) e presenta caratteristica eterogeneità del tipo di articolazioni interessate, da una forma con poliartrite periferica a una forma con prevalente

6 coinvolgimento della colonna vertebrale. Lo sviluppo di artrite psoriasica è preceduto dalla manifestazione di psoriasi in circa l 80% dei pazienti, ma è possibile diagnosticare artrite psoriasica anche in assenza di psoriasi manifesta. La terapia della artrite psoriasica dovrebbe alleviare il dolore articolare, prevenire il danno articolare e prevedere anche il trattamento delle lesioni cutanee. Se l artrite psoriasica è di grado lieve, viene normalmente trattata con antinfiammatori non steroidei. Nei casi in cui ci sia un coinvolgimento grave sia della pelle che delle articolazioni si ricorre alla terapia sistemica con DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs): ciclosporina, metotrexato e sulfasalazina, oppure con clorochina, penicillamina o sali d oro (5). Metotrexato, sulfasalazina e ciclosporina sono i DMARDs maggiormente utilizzati nel trattamento della artrite psoriasica, ma nessuno studio ha al momento valutato la loro efficacia nella progressione del danno radiologico. I dati su cui si basa l approvazione derivano da un studio (M02-518), multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, stratificato a seconda dell uso di metotrexato e della gravità della psoriasi. Tale studio ha arruolato 313 pazienti di età superiore ai 18 anni, con patologia rispondente ai criteri dell American College of Rheumatology per la diagnosi di artrite reumatoide (almeno 3 giunture gonfie e 3 giunture sensibili o dolenti) e lesioni cutanee da psoriasi attiva o una storia documentata di psoriasi. I pazienti arruolati presentavano precedenti episodi di risposta inadeguata o intolleranza ad antinfiammatori non steroidei. L uso del metotrexato era concesso durante lo studio solo se era stato assunto per un periodo precedente superiore a tre mesi. Venivano esclusi pazienti precedentemente trattati con ciclosporina, tacrolimus, DMARDs diversi dal MTX, o retinoidi orali; trattamenti topici per psoriasi o altri shampoo medicati o steroidi ad uso topico a bassa potenza; trattamento concomitante con metotrexato a dosaggi >30mg/settimana e/o corticosteroidi (dosaggi >10mg/die prednisone o altro corticosteroide equivalente); terapia anti-tnf. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una iniezione sottocutanea o di placebo o 40 mg di adalimumab sc ogni due settimane per 24 settimane. Parametri primari di efficacia erano costituiti dalla percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta ACR 20 alla 12 a settimana e rilevato alla 24 a settimana dalle variazioni dell indice di Sharp modificato rilevato dall esame radiografico alle mani e ai piedi misurato secondo le Parametri secondari di efficacia erano costituiti dalla percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta ACR 20 alla 24 a settimana e ACR 50 e ACR 70 rispettivamente alla 12 a e 24 a settimana. Altri parametri secondari erano costituiti dalla percentuale di pazienti che rispondevano secondo criteri PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria), l indice di disabilità HAQ DI (Health Assessment Questionnaire) e SF-36 (Short Form 36) alla 12 a e alla 24 a settimana e l indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index) che è stato usato per valutare la risposta della psoriasi in ogni gruppo di trattamento (n=69 per gruppo) misurato come miglioramento del 50% (PASI50) e 75 % (PASI75). Circa il 92% dei pazienti ha completato lo studio alla 12 settimana, la risposta ACR20 era del 58% per il gruppo trattato con adalimumab e del 14% per il gruppo trattato col placebo (p<0.001). Alla 24^ settimana questa percentuale era del 57% nel gruppo che aveva assunto Adalimumab e del 15% nel gruppo placebo (p<0.001). Alla 12^ e 24^ settimana, la percentuale di risposta ACR50 era significativamente più elevata nel braccio che aveva assunto adalimumab (39%) piuttosto che nel braccio placebo (6%) ed era pure evidente una differenza significativa nell ACR70 (23% adalimumab vs 1% placebo). Non si sono registrate differenze nella risposta tra pazienti che assumono adalimumab in combinazione col metotrexato e pazienti che assumevano adalimumab da solo. Il trattamento con adalimumab è risultato efficace nell inibire i cambiamenti strutturali rivelati dalle indagini radiografiche. L indice di Sharp alla 24^ settimana era variato di 0.2 rispetto al vaseline per i pazienti con adalimumab rispetto a +1.0 per i pazienti del gruppo placebo (p<0.001). Differenze significative sono state osservate anche negli altri parametri radiografici indagati. Il trattamento con adalimumab ha prodotto una significativa riduzione dell estensione delle lesioni psoriatiche tra i pazienti eligibili per questa valutazione. La risposta PASI75 alla 24 settimana era del 59% nel gruppo in trattamento con adalimumab e dell 1% nel gruppo placebo (p<0.001). Differenze significative sono state osservate a partire dalla quarta settimana (p=0.009). Alla 24 settimana la valutazione clinica della psoriasi è risultata di remissione del 67% dei pazienti in trattamento con adalimumab rispetto un 10% dei pazienti del gruppo placebo (p<0.001). Gli indici di disabilità migliorati in maniera significativa nei pazienti del gruppo Adalimumab sia alla 12^ sia alla 24^ settimana. Adalimumab è risultato ben tollerato durante le 24 settimane di trattamento con incidenza similare di reazioni avverse confrontate con quelle del gruppo placebo. Dodici pazienti sono andati incontro a reazioni avverse gravi, 5 dei quali assumevano adalimumab. Eventi avversi gravi nei pazienti adalimumab-trattati riguardano naso-faringiti, aggravamento di convulsioni, meningite virale e calcoli renali. Due pazienti entrambi, entrambi trattati, hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa di anomali risultati di laboratorio (bassa conta piastrinica, ed elevati risultati di funzioni epatiche in un paziente in trattamento con metotrexato).

7 Elevati valori di alanino amino transferasi (ALT) osservati più frequentemente con Adalimumab. La maggior parte di essi assumevano sostanze epatotossiche, come metotrexato, isoniazide o alcool. Nella maggior parte dei casi le concentrazioni ALT sono tornate a valori normali durante il trattamento (5). L approvazione si basa anche sullo studio M02-570, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, stratificato in base all uso di DMARD e destinato a confrontare gli effetti dell adalimumab alla dose di 40mg sc ogni due settimane vs placebo per un periodo di trattamento di 12 settimane. Questo studio ha valutato l efficacia e la sicurezza dell adalimumab da solo o in associazione a DMARD (eccetto ciclosporina e tacrolimus) in soggetti con artrite psoriasica da lieve a grave che mostrano una risposta inadeguata alla terapia DMARD. La risposta ACR 20 alla 12^ settimana era del 39% per adalimumab vs 16% per il gruppo placebo (p<0.001). Risultati significativi si sono ottenuti anche secondo l HAQ DI e relativamente alla qualità della vita. A conclusione il CHMP ha ritenuto che adalimumab a 24 settimane dimostri un miglioramento clinico rilevante dell artrite psoriasica particolarmente relativa la risposta ACR. I pazienti che maggiormente beneficiano del trattamento risultano quelli con attività infiammatoria di base più elevata. I dati relativi alla progressione radiografica della malattia sembrano invece limitati ad un periodo di osservazione troppo corto per poter dare un giudizio definitivo. Anche gli effetti del trattamento sulla sintomatologia dermatologica sono di difficile valutazione considerato il basso numero di pazienti affetti da manifestazioni psoriatiche gravi (2). L approvazione si basa su un terzo studio (MO-537) multicentrico, non controllato, aperto proseguimento dello studio MO2-518 o dello studio MO Questo studio è stato condotto allo scopo di ottenere evidenze sull efficacia a lungo termine dell adalimumab nel trattamento dell artrite psoriasica in soggetti che hanno completato uno dei due studi principali. Questo studio si stava ancora svolgendo al momento della valutazione da parte del CHMP ed i risultati dell analisi ad interim condotta alla 24^ settimana. I dati disponibili a questo punto erano relativi a 40 pazienti, troppo limitati per poter trarre delle conclusioni (2). Sintesi (allargamento indicazioni) Adalimumab, un anticorpo anti-tnf già approvato per il trattamento in seconda linea dell artrite reumatoide, è ora autorizzato dall EMEA anche per la terapia in prima linea di artrite reumatoide aggressiva ed in seconda linea dell artrite psoriasica. Nei pazienti affetti da artrite reumatoide aggressiva di recente diagnosi che non hanno mai ricevuto metotrexato trattati per un periodo di due anni, l associazione adalimumab + metotrexato sembra dimostrare un vantaggio sia nell attenuare segni e sintomi della malattia sia nella progressione radiografica della patologia (2,3,4). La monoterapia con adalimumab, meno efficace dell associazione, ma più di metotrexato da solo, nel rallentare la progressione radiografica è consigliata solo in pazienti intolleranti al metotrexato o in cui esso non sia indicato (4). Non esistono ad oggi dati relativi agli esiti dopo sospensione della terapia né studi di confronto diretto con gli altri TNF alfa inibitori (infliximab ed etanercept). Nel trattamento dell artrite psoriasica il farmaco si è dimostrato efficace rispetto al placebo (risposta ACR e parametri PsARC, PASI, valutazione radiografica delle lesioni psoriatiche); tuttavia, anche in questo caso, va segnalata la mancanza di studi di confronto diretto con gli altri TNF alfa inibitori (2,5). La tollerabilità dell associazione adalimumab/metotrexato è risultata sovrapponibile a quanto già noto, sebbene si sia rilevata una percentuale di infezioni complessive e gravi significativamente superiore nel gruppo trattato con l associazione vs il gruppo trattato con il solo adalimumab e quello con solo metotrexato (2). Una recente metanalisi ha inoltre evidenziato una aumentato rischio di insorgenza di infezioni gravi e tumori nei pazienti trattati con infliximab ed adalimumab utilizzati per periodi superiori alle 12 settimane (7). Nel gennaio del 2006 un avviso del Ministero della Salute canadese ha evidenziato sia pur rari casi di riattivazione del virus dell epatite B in pazienti affetti da epatite B cronica, raccomandando uno stretto monitoraggio di questi pazienti durante e dopo la sospensione della terapia (8). Bibliografia 1. Emery P. BMJ 2006; 332: Adalimumab (Humira). European Public Assessment Report - Scientific Discussion. (accesso il ) 3. Breedveld FC, et al. Arthritis & Rheumatism; 2006; 54: Humira (Adalimumab) Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Agosto AAVV Skin Therapy Letter. 2003; 8 (1). 6. Mease P.J. et al. Artritis e Rheumatism 2005; 52 (10):

8 7. Bongartz T. et al. JAMA 2006 ; 295 : [1] L indice di Sharp modificato rappresenta uno dei metodi maggiormente utilizzati per la valutazione quantitativa del danno anatomico mediante radiografia. Le erosioni vengono valutate a livello di mani e piedi attraverso un numero diversificato di punteggiature articolari per mani e piedi. Lo score totale per le erosioni va da 0 a 160 per le mani e da 0 a 120 per i piedi. Costi del trattamento per l artrite reumatoide in prima linea : PRINCIPIO DOSAGGIO DA SCHEDA TECNICA ATTIVO COSTO PER ANNO DI TERAPIA AL SSN Adalimumab 40 mg ogni 2 settimane ,48 Etanercept 25 mg per 2 volte alla settimana (104 fl/anno) ,81 Infliximab 5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 quindi 5 mg/kg ogni 8 settimane ( somministrazioni in totale; per un uomo di 70 kg: 32 fl/anno) Leflunomide 100 mg/die per 3 giorni (dose di attacco) quindi 20 mg/die Metotrexato mg/settimana (3 6 cpr/settimana) 14,04 28,08 Costi del trattamento per l artrite psoriasica : PRINCIPIO COSTO PER ANNO DI DOSAGGIO DA SCHEDA TECNICA ATTIVO TERAPIA AL SSN Adalimumab 40 mg ogni 2 settimane ,48* Etanercept 25 mg per 2 volte alla settimana (104 fl/anno) ,81* Infliximab 3 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 quindi 3 mg/kg ogni 8 settimane ( * somministrazioni in totale; per un uomo di 70 kg: fl/anno) Leflunomide 100 mg/die per 3 giorni (dose di attacco) quindi mg/die 487,71 636,13** Metotrexato mg/settimana (3 6 cpr/settimana) 14,04 28,08^ *Per Adalimumab : prezzo massimo di cessione al SSN, ex factory IVA esclusa + sconto del 7,01% (GU 152 del ) Per Etanercept: prezzo massimo di cessione al SSN, ex factory IVA esclusa + sconto del 1.23% (GU 196 del ) Per Infliximab: prezzo massimo di cessione al SSN, ex factory IVA esclusa + sconto 14% (GU 68 del ) **Prezzo massimo di cessione al SSN fornito dalla ditta (prezzo ex factory IVA esclusa per le formulazioni da 100 mg e 20 mg e prezzo al 50% del prezzo al pubblico IVA esclusa per la formulazione da 10 mg). ^Prezzo massimo di cessione al SSN pari al 50% del prezzo al pubblico IVA esclusa.