Scuola di Specializzazione in Medicina Interna

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Monica Miele
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1 Scuola di Specializzazione in Medicina Interna Direttore: Prof. Paolo Martelletti Esame finale IV anno Dott.ssa Michela Ileen Biondo

2 Caso Clinico Donna, 67 anni APR: Diabete mellito II tipo Ipertensione arteriosa Ipercolesterolemia Artrite Reumatoide TERAPIA DOMICILIARE: Metformina Candesartan Carvedilolo Cardiospirina Spironolattone Atorvastatina Pantoprazolo Acido Folico Quietapina Deltacortene MTX ORENCIA 1000 mg x2 16 mg 25 mg 100 mg 50 mg 20 mg 40 mg 5 mg 25 mg 15 mg/die 7.5 mg/settimana da 18 mesi Esame finale IV anno 24/07/17 Pagina 1

3 Caso Clinico Donna, 67 anni Esami ematochimici di routine emocromo Nei limiti della norma GOT 54 v.n. fino 35 UI GPT 55 v.n. fino 41 UI Gamma-GT 48 v.n. fino a 85 UI INR 1.1 Bilirubina tot/dir (mg/dl) 0.4/0.1 Giunge in Ambulatorio..

4 Caso Clinico Donna, 67 anni 2009 Anti-HBs + (12 mui/ml) HBsAg - Anti-HCV -

5 Caso Clinico Donna, 67 anni 2009 oggi Anti-HBs + (12 mui/ml) Anti-HBs - HBsAg - HBsAg + Anti-HCV - Anti-HCV - HBeAg + Anti-HBe - Anti-HBc + HBVDNA > UI/ml

6 Gestione clinica dell epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF) Portatore Attivo Portatore Inattivo pobi (Anti-HBc positivo) HBsAg Positivo Positivo Negativo HBsAb Negativo Negativo Negativo o Positivo HBcAb Positivo Positivo Positivo qhbsag (UI/ml) >1000 <1000 Negativo HBV-DNA nel siero (IU/ml) HBV DNA nel tessuto epatico Transaminasi sieriche > Negativo Positivo Positivo Positivo Aumento persistente o intermittente Normali* Normali*

7 RIATTIVAZIONE HBV? Esame finale IV anno 24/07/17 Pagina 7

8 RIATTIVAZIONE HBV (HBVr) HBVr è condizione che si può verificare in corso di terapia immunosoppressiva a lungo termine, sia in soggetti HBsAg+/anti- HBc+ (più spesso) sia in soggetti HBsAg-/anti-HBc+ Benchè il meccanismo immunologico specifico non è stato completamente chiarito, l evento iniziale corrisponde nella perdita della capacità del sistema immunitario dell ospite di controllare la replicazione del virus dell epatite B ( in genere dovuto ad una abolizione del controllo da parte dei linfociti T o attraverso la stimolazione diretta di sequenze del DNA virale)

9 RIATTIVAZIONE HBV La riattivazione è caratterizzata da un improvviso aumento dei livelli sierici di HBV DNA che è più spesso associata ad un aumento dei livelli delle alanina aminotransferasi (ALT) diverse settimane più tardi Nei portatori di HBsAg è definita come una rilevazione de novo dell HBV DNA o come un aumento di 10 volte il livello di HBV DNA rispetto al valore precedente alla terapia farmacologica immunosoppressiva. Nei pazienti con infezione risolta (HBsAg negativo ma anti-hbc positivo), la riattivazione si verifica quando vi è una sieroconversione allo stato HBsAg-positivo.

10 RIATTIVAZIONE HBV

11 Gestione clinica dell epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF) Portatore Attivo Portatore Inattivo pobi (Anti-HBc positivo) HBsAg Positivo Positivo Negativo HBsAb Negativo Negativo Negativo o Positivo HBcAb Positivo Positivo Positivo qhbsag (UI/ml) >1000 <1000 Negativo HBV-DNA nel siero (IU/ml) HBV DNA nel tessuto epatico Transaminasi sieriche > Negativo Positivo Positivo Positivo Aumento persistente o intermittente Normali Normali

12 Classi di rischio

13 Gruppo ad alto rischio (>10%)

14 Gruppo a rischio moderato (1%-10%)

15 Gruppo ad basso rischio (<1%)

16 Classi di rischio ABT 1% CCS 1-10% MTX<<1%

ABATACEPT ABATACEPT Si lega al CD80/CD86 proteina di fusione (prodotta con tecnologia del DNA ricombinante) che, modulando un segnale chiave di costimolazione necessario per la completa attivazione

17 ABATACEPT ABATACEPT Si lega al CD80/CD86 proteina di fusione (prodotta con tecnologia del DNA ricombinante) che, modulando un segnale chiave di costimolazione necessario per la completa attivazione dei linfociti T, riduce la proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine infiammatorie responsabili della sinovite e di altre manifestazioni dell artrite reumatoide CD80/CD86 e CD28 Impedisce attivazione dei linfociti T Controllo dell AR

18 ABATACEPT Indicazioni terapeutiche : Artrite reumatoide In combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) incluso metotressato (MTX) o un inibitore del Fattore di Necrosi Tumorale (TNF)-alfa.

19 Abatacept: riattivazioni

20 Caso Clinico Donna, 67 anni 2009 oggi Anti-HBs - Anti-HBs - HBsAg - HBsAg + Anti-HCV - Anti-HCV - HBeAg + Anti-HBe - Anti-HBc + HBVDNA > UI/ml Sospenso ABATACEPT Cosa fare?

21 Gestione clinica dell epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF) pobi (HBsAg-/HBcAb+): monitoraggio (se rischio < 10%) ; profilassi con LAM per almeno 18 mesi dalla fine dell IS (se rischio >10%) Portatori inattivi (HBsAg+/HBcAb+/HBV DNA<2000): monitoraggio (se rischio < 10%); profilassi (se rischio >10%) nei portatori inattivi senza viremia con LAM nei portatori inattivi con viremia con ETV o LAM per almeno 12 mesi dalla fine dell IS Portatori attivi (HBsAg+/anti-HBc+/HBV DNA>2000): terapia antivirale con entecavir o tenofovir tempo indeterminato a meno di perdita dell HBsAg

22 Gestione clinica dell epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF) Strategie di gestione 1. Terapia preventiva: (portatori inattivi e pobi, con HBVr< 10%) tramite il monitoraggio dei marcatori HBV (finalizzata alla terapia precoce con antivirali per la prevenzione dell evento clinico, da attivare in caso di evento virologico significativo) ; Consigliata in pz a rischio di riattivazione basso-moderato; Si suggerisce l utilizzo di HBV DNA nei portatori inattivi, HBsAg nei pobi ; in entrambi i casi si consiglia il controllo combinato delle transaminasi; Monitoraggio ogni 1-3 mesi nei primi 6-12 mesi e ogni 3-6 mesi successivamente, associando il controllo delle transaminasi Trattare evento con antivirali alta potenza/barriera (entecavir, tenofovir)

23 Gestione clinica dell epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF) 2. Profilassi Diretta a trattamento preventivo della HBVr nei PI e pobi ad alto rischio (>10%); Nei pobi (con viremia determinabile e in quelli non viremici) giudicati ad alto rischio: profilassi con lamivudina Durante la profilassi si consiglia il monitoraggio trimestrale di HBsAg e ALT con pronta esecuzione della viremia in caso di evento virologico ; in caso di riattivazione in corso di terapia andrà attivata una terapia di salvataggio con tenofovir (nei casi con importante compromissione renale entecavir 1 mg/die). Durata Profilassi pobi: per almeno18 mesi dalla fine del trattamento immunosoppressivo (controllo transaminasi e HBsAg ogni 3 mesi durante la profilassi; alla sospensione monitoraggio dopo 1 mese, inizialmente, ogni 3 mesi nel primo anno dopo la sospensione, ogni 6 mesi successivamente) Comunque interrompere la profilassi solo in caso di remissione clinica patologia sottostante (specialmente ematologica) e se non previsti nuovi trattamenti immunosoppressivi

24 Gestione clinica dell epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF) 2. Profilassi (alto rischio >10%) Nei portatori inattivi senza viremia può essere considerato il trattamento con lamivudina se è possibile mantenere uno stretto monitoraggio dell HBV DNA (per una pronta terapia di salvataggio) altrimenti profilassi con entecavir 0,5 mg /die Nei portatori inattivi con viremia determinabile risulta ottimale la profilassi con entecavir 0,5 mg/die e subottimale quella con lamivudina. In quanto i migliori risultati nei pz viremici sono stati ottenuti con entecavir rispetto alla lamivudina È da preferire l entecavir in quanto: il costante prolungamento della profilassi per periodi> 12 mesi aumenta il rischio di lamivudina-resistenza; ottima capacità protettiva dell entecavir (minor rischio di eventi clinici avversi e/o sospensione delle terapie immunosoppressive ed oncologiche); possibilità di ridurre il controllo della viremia (dopo 3 mesi dall inizio del trattamento e poi ogni 6-12 mesi) 3

25 Gestione clinica dell epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF) Durata Profilassi nei portatori inattivi: per almeno12 mesi dalla fine del trattamento immunosoppressivo (HBV DNA ogni 3 mesi con LAM; ogni 6-12 mesi dopo negativizzazione con entecavir durante la profilassi; alla sospensione monitoraggio dopo 1 mese, inizialmente, ogni 3 mesi nel primo anno dopo la sospensione, ogni 6 mesi successivamente) Comunque interrompere la profilassi solo in caso di remissione clinica patologia sottostante (specialmente ematologica) e se non previsti nuovi trattamenti immunosoppressivi

26 Gestione clinica dell epatite B negli Immunocompromessi: aggiornamento italiano 2017 (AISF) 3. Terapia Nei portatori attivi (originariamente o al momento della riattivazione): terapia antivirale con entecavir o tenofovir Monitoraggio: HBVDNA (a 3 mesi, quindi 6 mesi) Se risposta subottimale/resistenza a monoterapia dovuta alla immunosoppressione, considerare combinazione due farmaci. Durata Terapia antivirale nei portatori attivi (originariamente o al momento della riattivazione): per tempo indeterminato a meno di perdita dell HBsAg

27 Cosa fare? ENTECAVIR 0,5 mg 1 cp Pre-tp I mese II mese V mese VIII mese HBVDNA(UI/ml) GOT (UI/L) GPT (UI/L) HBsAg (UI/ml) *4 log

28 Dopo circa un anno di terapia antivirale. (X mese) (XII mese) (XV) HBVDNA(UI/ml) 43 <20 rilevato <20 non rilevato GOT (UI/L) GPT (UI/L) 12 8 HBsAg (UI/ml)

29 GRAZIE PER L ATTENZIONE

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