Cancro della tiroide

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Amerigo Fabbri
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1 Cancro della tiroide

5 Tumori tiroidei: origine istologica ed alterazioni molecolari RET/PTC TRK BRAF RAS Carcinoma papillifero Cellula follicolare Carcinoma poco differenziato Carcinoma anaplastico RAS Gsα Adenoma follicolare Carcinoma follicolare RAS BRAF p53 β-catenin RAS BRAF p53 β-catenin PI3-K RAS PAX8/PPARγ Cellula C RET Carcinoma midollare

6 Tumori tiroidei: importanza di una comune via di trasduzione del segnale Adenoma follicolare (FA) Carcinoma papillifero (PTC) Carcinoma follicolare (FC) Carcinoma poco differenziato (PDC) Carcinoma anaplastico (ATC) FA FC PDC ATC RET/PTC RAS PTC ATC B-RAF PDC MAPK

7 Prevalenza di specifiche alterazioni geniche in differenti tipi di tumore tiroideo PTC FTC PDC ATC BRAF RAS RET/PTC PAX8/PPARγ p53 β-catenina 39%(29-69) n=580 15%(0-27) n=283 28%(19-40) n=471 1%(0-1) n=144 5%(0-18) n=160 0 n=71 0 n=77 35%(11-53) n=60 0 n=150 34%(26-63) n=117 7%(0-25) n=29 0 n=14 13% n=16 35%(18-55) n=87 9%(0-13) n=89 0 n=1 24%(17-38) n=89 16%(0-25) n=14 14%(10-33) n=35 53%(20-90) n=51 0 n=62 0 n=19 59%(20-838) n=41 66% n=29 Nikiforov YE, Endocrinological Pathology, 2004

8 Alterazioni cromosomiche in tumori tiroidei 5p15 5q11-13 amplificazione 8q23 19p 19q 8p 22q perdita PTC, PDC, FC, ATC 1p p21 9q34 17q21 20q amplificazione PDC, ATC 1p11 3p q13 amplificazione ATC 2q q q21 perdita 5q11-13 perdita

9 Carcinoma follicolare: Mutazioni puntiformi di RAS Colpiscono i codoni 12, 13 e 61 Le mutazioni piu frequenti sono a carico del codone 61 di HRAS ed NRAS Si ritrovano sia in adenomi che in carcinomi follicolari Si associano piu frequentemente a tumori poco differenziati Sono predittive di una prognosi sfavorevole

10 Carcinoma follicolare: Riarrangiamenti di PPARγ Si ritrovano in circa il 30% dei ca follicolari Derivano da traslocazioni cromosomiche Conivolgono il gene PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) con geni eterologhi. Il riarrangiamanto piu frequente e la traslocazione t(2;3) (q13;p25), che coivolge PAX8 e PPARγ. La proteina di fusione PAX8/PPARγ inibisce l'attivita di PPARγ

13 Mutazioni puntiformi di RAS Colpiscono i codoni 12, 13 e 61 Nei PTC la mutazione piu frequente colpisce il codone 61 di NRAS Si ritrovano in adenomi e carcinomi follicolari, nei PDC negli ATC (puri e misti) e nella variante follicolare dei PTC Si associano piu frequentemente a tumori poco differenziati Sono predittive di una prognosi sfavorevole

14 La famiglia delle chinasi RAF comprende 3 membri

15 Mutazioni di BRAF sono state trovate in molti tumori umani

16 Meccanismi di attivazione di BRAF

17 Le mutazioni in BRAF sono localizzate prevalentemente nell activation loop

18 Attivita di differenti mutanti di BRAF

19 Alcuni mutanti di BRAF sono dotati di scarsa o nulla attivita catalitica, ma possono comunque attivare le ERK legando ed attivando CRAF

20 Mutazioni puntiformi di BRAF V600E La mutazione piu frequente colpisce il codone 600 (V600E, T1796A) E piu frequente nell istotipo classico di PTC (papillare, misto papillare follicolare) Non e associata a esposizione a radiazioni Non si ritrova mai nella variante follicolare dei PTC Si ritrova anche in alcuni PDC e ATC (soprattutto nei carcinomi a componente mista papillifero-anaplastica)

21 Riarrangiamenti AKAP9/BRAF

22 Riarrangiamenti del gene NTRK1/TRKA

23 Riarrangiamenti del gene RET

24 H4 RET PTC

25 H4 RFG RET TK RET TK RET / PTC1 RET / PTC3 Ca 2+ RET / PTC P P P P

26 Meccanismo di attivazione di RET/PTC - Espressione alterata - Localizzazione cellulare alterata - dimerizzazione - delezione del dominio juxtamembrana

27 I riarrangiamenti RET/PTC sono associati all esposizione a radiazioni: l esempio di Chernobyl

28 I riarrangiamenti RET/PTC sono associati a radiazioni: l irradiazione di cellule tiroidee in coltura induce il riarrangiamento. Fagin JA, J of Endocrinology, 2004

29 Riarrangiamenti di RET in PTC

30 TK! TK!

33 Multiple Endocrine Neoplasia type 2 autosomic dominant 1: MEN2A Parathyroid Thyroid MTC phaeo PTH Adrenal medulla Enteric nervous system neuroma ganglioneuroma MEN2B FMTC +

34 Ca 2+ RET

36 loop catalitico loop di attivazione loop P+1

37 Tirosino-chinasi citoplasmatiche Tirosino-chinasi recettoriali

39 TERAPIA MOLECOLARE Dai farmaci tradizionali che colpiscono il DNA e le strutture cellulari ai farmaci che colpiscono selettivamente molecole di comunicazione intracellulare (segnali) coinvolte in tappe fondamentali di crescita e disseminazione tumorale

40 possibili livelli di intervento terapeutico

42 Nuovi farmaci diretti contro TK

43 Anticorpi terapeutici umanizzati

44 Meccanismo d azione dei monoclonali: down-regolazione dei recettori, ADCC, complemento

46 Gleevec -Tyrosine Kinase Inhibitor Bcr-Abl Bcr-Abl ATP P P P Substrate STI571 Substrate P Y = Tyrosine P = Phosphate Goldman JM. Lancet. 2000;355:

47 EGFR! ABL! KDR! SU-6668 SU-5416 ZD-6474

48 ZD6474 (ZACTIMA )" F! Br! Kinase! IC 50 (mm)! O! N! N! VEGFR-2 (KDR)! 0.04! VEGFR-3 (Flt-4)! 0.11! N! O! N! EGFR! 0.5!!ZD6474 is e una anilino-chinazolina con potenziale attivita antiangiogenica e anti-neoplastica somministrabile per via orale!

49 RET/MEN2A" RET/MEN2B"

50 Modello di xenotrapianto di cellule MTC in topi nudi Inoculo cellule tumorali umane Formazione del tumore

51 Modello di xenotrapianto di cellule MTC in topi nudi Trattamento con il farmaco Regressione o scomparsa del tumore

52 ZD6474

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