I TRE PRINCIPI FONDAMENTALI DELLA GENETICA MEDICA 1. PLEIOTROPISMO 2. ETEROGENEITA GENETICA 3. VARIABILITA

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1 I TRE PRINCIPI FONDAMENTALI DELLA GENETICA MEDICA 1. PLEIOTROPISMO 2. ETEROGENEITA GENETICA 3. VARIABILITA

2 1. PLEIOTROPISMO - Definizione Manifestazioni cliniche apparentemente indipendenti, a carico di vari organi e apparati, dovuti in realtà alla mutazione di un singolo gene ( pedigree of causes : tutte le caratteristiche di una sindrome possono essere riconducibili allo stesso evento patogenetico). - Rilevanza clinica Alcune caratteristiche rilevabili all esame obiettivo portano ad individuare la presenza di gravi anomalie degli organi interni o di altre patologie correlate alla sindrome e/o riconoscere il paziente come portatore del gene mutato.

3 ETEROGENEITA GENETICA Definizione: Uno stesso fenotipo è determinato da genotipi diversi; un disordine genetico che appare essere una singola entità clinicopatologica in realtà è determinato da: Mutazioni diverse nello stesso locus = eterogeneità allelica Mutazioni in loci differenti = eterogeneità di locus N.B.: La conoscenza dell'eterogeneità genetica di una malattia è fondamentale nella diagnosi eziologica e nel counselling genetico.

4 DISCORDANZA TRA GENOTIPO E FENOTIPO ETEROGENEITA GENETICA

5 ETEROGENEITA GENETICA Eterogeneità allelica: Mutazioni diverse dello stesso gene producono fenotipi differenti. Eterogeneità di locus: Uno stesso fenotipo è determinato da mutazioni in loci genici diversi. N.B.: La conoscenza dell'eterogeneità genetica di una malattia è fondamentale nella diagnosi eziologica e nel counselling genetico.

6 ETEROGENEITA ALLELICA Può essere un'importante causa di variabilità clinica. Molti loci presentano più di una forma allelica mutata potendo essere presenti mutazioni a vari livelli del gene. A volte queste differenti mutazioni causano disordini molto simili, addirittura indistinguibili. In altri casi differenti alleli dello stesso gene possono risultare in malattie molto diverse tra loro (serie alleliche).

7 ETEROGENEITA ALLELICA Mutazioni diverse a carico di uno stesso gene (alleli) uno stesso fenotipo clinico (es. Fibrosi Cistica) Mutazioni a carico dello stesso nucleotide mutazioni omoalleliche Mutazioni a carico di nucleotidi diversi mutazioni eteroalleliche Gene CFTR* Mutazione A Mutazione B Mutazione C FIBROSI CISTICA *Cystic Fibrosis Transmembran Regulator

8 ETEROGENEITA ALLELICA: eterozigote composto Nelle malattie recessive è comune la condizione di omozigosi per mutazioni diverse. Ad esempio : Nella beta-talassemia e nella fibrosi cistica spesso i pazienti sono eterozigoti composti presentano sui due alleli mutazioni diverse che causano comunque la perdita di funzione del gene e quindi la malattia. Gene CFTR FIBROSI CISTICA

9 SERIE ALLELICA Mutazioni diverse a carico dello stesso gene causano fenotipi clinici diversi (possono essere omoalleliche o eteroalleliche) 1. Gene CFTR Mutazione A Mutazione B Fibrosi Cistica Agenesia bilaterale dei vasi deferenti 2. Gene Distrofina Mutazione A Mutazione B Distrofia muscolare di Duchenne Distrofia muscolare di Becker

10 SERIE ALLELICHE

11 Esempio Mutazioni del gene RET, codificante per una tirosinochinasi recettoriale, possono causare: Perdita di funzione con effetto dominante negativo che porta al mancato sviluppo dei gangli del colon, responsabile di un deficit di motilità del colon e di una severa costipazione cronica (megacolon m. di HIRSCHPRUNG). Acquisizione di funzione con effetto dominante che porta a lo sviluppo del cancro della tiroide e delle ghiandole surrenali multiple endocrine neoplasia type II a e II b, MEN2A e MEN2B. Entrambe le patologie nello stesso individuo.

12 Altri esempi di serie alleliche GENE MALATTIA 1 MALATTIA 2 MALATTIA 3 MALATTIA 4 Recettore S. della Atrofia Malattia di degli femminilizzaz. spino-bulbare Refenstein androgeni testicolare di Kennedy RET MEN 2A MEN 2B FMTC HSCR PAX 3 S. di Waardenburg I S. di Waardenburg II Rabdomiosarcoma PMP22 Malattia di Neuropatia di Neuropatia Charcot-Marie- Dejerine-Sottas tomaculare Tooth 1 Fibrillina S. di Marfan Lussazione del cristallino FGFR 3 Acondroplasia Ipocondroplasia Nanismo Malattia di tanatoforo Crouzon FGFR 2 S. di Crouzon S. di Pfeiffer S. di Jackson-Weiss S. di Apert

13 ETEROGENEITA DI LOCUS: Esempi: Retinite pigmentosa Clinica: causa comune di danno retinico dovuto alla degenerazione dei fotorecettori associata ad una distribuzione anomala del pigmento retinico. Genetica: si conoscono circa 20 forme isolate AD, AR, XL e circa 10 sono associate a ritardo mentale o sordità.

14 ETEROGENEITA DI LOCUS Se due (o più) loci autosomici recessivi sono responsabili della stessa malattia, tra loro può verificarsi il fenomeno della COMPLEMENTAZIONE

15 ETEROGENEITA GENETICA NELLE MALATTIE RECESSIVE Due individui affetti dalla stessa malattia AR, quindi omozigoti, hanno figli normali COMPLEMENTAZIONE

16 Spiegazione molecolare della complementazione: doppio eterozigote il a a A A a A B B b b B b aa = malato bb = malato Aa Bb = normale

17 ETEROGENEITA DI LOCUS Albinismo Clinica: Diminuita o assente pigmentazione della cute, dei peli e degli occhi (albinismo oculo-cutaneo) Genetica: due loci autosomici recessivi tra cui è possibile il fenomeno della COMPLEMENTAZIONE

18 ALBINISMO Deficit di tirosinasi: mancata sintesi di melanina a partire dalla tirosina introdotta con la dieta

19 F I N E