Patologia molecolare del carcinoma della mammella: cosa un patologo deve sapere. Vicenza 20 marzo 2014 Dott. Duilio Della Libera

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1 Patologia molecolare del carcinoma della mammella: cosa un patologo deve sapere Vicenza 20 marzo 2014 Dott. Duilio Della Libera

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3 80% carcinomi duttali nas Dimensioni Status linfonodale Outcome Grading

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5 Test Molecolari Cambiato le conoscenze sul carcinoma della mammella Terapia Onco - Patologo

6 Gene Expression Profiling

7 Tumori mammari Luminal Type Luminal A Basso grado di malignità Esprimono recettori ormonali ( ER+ PR+) Basso indice proliferativo Luminal B Grado intermedio di malignità Esprimono recettori ormonali ( ER+ PR+/-) HER2 +/- Alto indice proliferativo

8 Tumori mammari Basal Like Alto grado di malignità Non recettori ormonali HER2 - CK 5/6 EGFR BRCA1

9 Tumori mammari HER2 Alto grado di malignità Recettori ormonali ( ER+,PR+/-) HER2 +

10 Eziologia Molecolare del tumore della mammella ER+ ER-

11 La classificazione delle neoplasie non deriva dall'istogenesi tumorale ma dalla differenziazione tumorale. Nella ghiandola mammaria descritti due tipi cellulari : cellule luminali e cellule mioepiteliali Cellule Luminali CK7, CK18 Claudina 4 Cellule mioepiteliali CD10 SMA P63 Citocheratine Basali (Dotti interlobulari cellule mioepiteliali Lobuli cellule luminali ) CK5 CK14 CK17 Recettori ormonali ER AR VDR

12 Sette subset di cellule HR+ : ER- AR- VDR-, ER VDR+, ER AR+, ER AR+, ER VDR+, AR VDR+, ER+ AR+ VDR+ Recettori ormonali ER AR VDR Cellule ER+ luminali ( diverse dalle cellule luminali CK5/14/17 e dalle cellule proliferanti Ki67+) Quattro subset di cellule luminali : ER+, CK 5/14/17+, ER- CK 5/14/17-, Ki67+ Cellule AR+ luminali mutuamente esclusive con cellule luminali CK5/14/17 + Cellule AR+ nel 40% overlappano con cellule ER+ Tre subset di cellule HR+ : ER+, AR+, ER/AR+ Cellule VDR+ luminali mutuamente esclusive con cellule mioepiteliali CD10+ e proliferanti Ki67+

13 Cellule luminali 11 aspetti differenziativi Quattro pattern mutuamente esclusivi : ER+, condizione proliferativa Ki67+, ER- CK5+, ER- CK5- Cellule mioepiteliali 2 sottotipi

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15 HR status in tumori mammari ER+ esprimono markers luminali ( CK7, CK18, Claudina 4 ) non esprimono markers mioepiteliali ( CD10, SMA, p63 ) sono negativi per CK5 e CK14 60% AR+ 95% VDR+ la maggioranza delle cellule proliferanti Ki67 è ER-,AR-,VDR- Fenotipo luminale

16 HR status in tumori mammari HER2+ esprimono markers luminali ( CK7, CK18, Claudina 4 ) non esprimono markers mioepiteliali ( CD10, SMA, p63 ) Fenotipo luminale

17 HR status in tumori mammari ER-, PR-, HER2-66% esprimono markers luminali ( CK7, CK18, Claudina 4 ) 33% esprimono markers markers luminali ( CK7, CK18, Claudina 4, AR, VDR ) con coespressione di markers mioepiteliali ( CD10, SMA, p63 ) Fenotipo misto

18 HR0 : ER- AR- VDR- HR1 : ER VDR+, ER AR+ HR2 : ER AR+, ER VDR+, AR VDR+ HR3 : ER+ AR+ VDR+

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21 Cellula di origine La classificazione delle neoplasie non deriva dall'istogenesi tumorale ma dalla differenziazione tumorale Eterogeneità morfologica e molecolare Alterazioni genetiche / epigenetiche Alcune neoplasie special type presentano alterazioni genetiche caratteristiche

22 Correlazione fra morfologia e status molecolare nella pratica diagnostica Nei tumori mammari i tipi istologici si correlano generalmente con i sotto tipi molecolari fatta eccezione per le neoplasie triple negative cd di basso grado di malignità Carcinoma adenoidocistico Carcinoma apocrino Carcinoma associato all'adenosi microghiandolare Carcinomi metaplastici di basso grado ( fibromatosi like, squamoso, adenosquamoso ) Neoplasie special type Ogni istotipo special type si correla solo con un sottotipo molecolare fatta eccezione per il carcinoma apocrino Non solo morfologia differente ma specifiche alterazioni molecolari ( carcinoma micropapillare, carcinoma metaplastico, carcinola lobulare, carcinoma mucinoso, carcinoma neuroendocrino )

23 Carcinoma micropapillare della mammella Aggressività. Metastasi linfonodali Luminal B Alterazioni genetiche diverse da duttale nos ER+ Forme miste

24 Carcinoma lobulare infiltrante Multifocale Pattern metastatico ( sierose, apparato gastro intestinale e ginecologico ) Inattivazione gene CDH1 che codifica la E Caderina Alterazione geni adesione cellulare, trasmissione segnali cellulo-cellulari e actin citoscheletro Assenza di espressione ER Inattivazione Trp53 Espressione di citocheratine basali Assenza di CLIS

25 Carcinoma metaplastico vs carcinoma duttale basal like 90% ER- HER2- : fenotipo basal like alterata pathway BRCA1 ( metilazione ) comune ai tumori mammari basal like presenta downregolazione pathway associate a meccanismi di riparazione del DNA ( BRCA1, PTEN resistenza alla chemioterapia, TOP2A resistenza alle antracicline ) Maggior espressione genica correlata alla differenziazione mioepiteliale (mutazione gene beta catenina e attivazione pathway WNT )

26 Tumori mammari duttali infiltranti nas di basso grado ( tubulare, cribriforme, tubulo lobulare, lobulare classico ) Presentazione clinica, storia naturale Precursori, lesioni preinvasive Immunofenotipo ( ER+, HER2-) Alterazioni genetiche comuni

27 Carcinoma midollare vs carcinoma duttale basal like upregolazione dei geni coinvolti nel responso immune TH1 ( interleuchine, fattori di trascrizione, citochine ) e nelle pathway dell'apoptosi ( recettori TNF ) downregolazione dei geni coinvolti nella formazione e strutturazione del citoscheletro

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34 Grazie per l Attenzione