UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PADOVA STUDIO DI TRIAZENOPIRROLOPIRIDINE QUALI DERIVATI DELLA DACARBAZINA E DELLA LORO ATTIVITA ANTITUMORALE

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1 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PADOVA FACOLTA DI FARMACIA Corso di Laurea Specialistica in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche Dipartimento di Scienze Farmaceutiche TESI DI LAUREA STUDIO DI TRIAZENOPIRROLOPIRIDINE QUALI DERIVATI DELLA DACARBAZINA E DELLA LORO ATTIVITA ANTITUMORALE RELATORE: CH.MO PROF. FRANCESCO DALL ACQUA CORRELATORE: DOTT. ALESSIA SALVADOR LAUREANDA: DONATELLA BURGIO ANNO ACCADEMICO

2 Introduzione 1. INTRODUZIONE Il termine cancro, così come neoplasia o tumore, indica la presenza di una massa di cellule che proliferano in maniera incontrollata. La caratteristica fondamentale della proliferazione neoplastica è quella di essere irreversibile e autonoma, cioè di persistere anche dopo la cessazione dello stimolo che l ha provocata. L incidenza del cancro è alta e, sebbene dal 1992 si sia verificata una riduzione di circa il 2% all anno, i tumori costituiscono la seconda causa di morte nei paesi industrializzati, preceduti solamente dalle patologie cardiovascolari. Il fattore di rischio principale è l età, dato che i due terzi dei tumori si verificano dopo i 65 anni. Tuttavia fattori razziali, sessuali, ambientali, stile di vita ecc. possono avere una notevole influenza sullo sviluppo del cancro e la loro conoscenza è un prezioso aiuto nella diagnosi precoce e nella prevenzione [Celotti F. et al, 2002]. Nel 2002 e' stato stimato un numero pari a 10.9 milioni di nuovi casi di tumore e 6.7 milioni di decessi per patologia neoplastica nel mondo. I tumori piu' frequentemente diagnosticati sono: il polmone (1.35 milioni), la mammella (1.15 milioni) e colon-retto (1 milione); mentre fra le cause piu' comuni di morte sono annoverate: il tumore maligno del polmone (1.18 milioni), il tumore dello stomaco ( decessi) e il tumore maligno del fegato ( decessi) [Cassetti T., 2008]. Ogni anno in Italia i nuovi casi di tumore sono circa 234 mila e il numero dei decessi è circa 138 mila. Considerando il numero dei pazienti guariti, i nuovi casi e quelli ancora in trattamento, circa un milione e mezzo di persone hanno avuto esperienza della malattia in Italia [Micheli A., 2010]. 1

3 Introduzione 1.1 PROPRIETA DEI TUMORI I tumori sono suddivisi in benigni e maligni, sulla base del loro comportamento biologico e di alcune caratteristiche morfologiche: BENIGNI: racchiusi da una capsula di tessuto connettivo, non invalidano i tessuti circostanti né danno metastasi. Di solito non sono letali. MALIGNI: sono costituiti da cellule poco differenziate, sono privi di capsula, sono invasivi ed hanno capacità di metastatizzare in luoghi distanti dal sito di origine del tumore. Principali caratteristiche del cancro sono: Eccessiva ed incontrollata proliferazione: a causa dell alterazione dei normali meccanismi di regolazione del ciclo cellulare, le cellule non rientrano nella fase di quiescenza (G 0 ), ma passano continuamente da un ciclo cellulare al successivo producendo un continuo aumento del loro numero all interno del pool in proliferazione. Mancata differenziazione e acquisizione di immortalità: in generale i tumori benigni sono ben differenziati, mentre in quelli maligni le cellule tendono a perdere in modo più o meno marcato le caratteristiche tipiche di una cellula differenziata (diventano cioè anaplastici). Instabilità genetica: esistono fondamentalmente meccanismi genetici differenti che consistono in un aumentata o aberrante espressione degli oncogeni e in una diminuita attività dei geni che sopprimono il tumore (anti-oncogeni). Le cellule normali esprimono questi geni in modo tale che le popolazioni cellulari siano mantenute costanti, mentre le cellule tumorali non permettono tale conservazione. La causa dell espressione genica alterata può essere una 2

4 Introduzione mutazione puntuale o il risultato di una mutagenesi dopo inserzione di un gene. Espansione e invasività: l invasione dei tessuti circostanti da parte del tumore maligno è un processo progressivo: la maggior parte dei carcinomi inizia con una crescita localizzata all interno dell epitelio, per poi superare la membrana basale ed invadere il tessuto circostante. Se i carcinomi vengono diagnosticati prima che superino la membrana basale, possono essere facilmente asportati senza correre rischi di diffusione locale o metastatica. Metastatizzazione: le cellule maligne hanno la capacità di colonizzare un organo non contiguo. In genere, la sola presenza di metastasi è il miglior criterio diagnostico di malignità. Il risultato di questo processo è la formazione di tumori secondari in posizioni diverse da quelle del tumore primario. Le cellule tumorali possono distribuirsi attraverso il sistema vascolare o linfatico. Angiogenesi: perché un tumore possa crescere oltre un diametro di pochi millimetri, è necessario che si sviluppi una nuova vascolarizzazione. La formazione di nuovi vasi è un evento precoce e critico per l ulteriore sviluppo del tumore (sia benigno che maligno) perché assicura alle cellule un adeguato apporto nutrizionale e di ossigeno. Durante la progressione tumorale alcune cellule neoplastiche acquisiscono la capacità di produrre fattori angiogenetici oppure diminuiscono la produzione di fattori anti-angiogenetici. I fattori angiogenetici prodotti dalle cellule tumorali sono molteplici: il fattore di crescita vascolare (VEGF) ed i suoi omologhi strutturali e l angiopoietina 1 e 2. La formazione del nuovo vaso è supportata anche dall azione di altri fattori di crescita prodotti dal tumore stesso quali, ad esempio, i fattori di crescita dei fibroblasti acido e basico (FGFα e FGFβ) [Celotti F., et al. 2002]. 3

5 Introduzione 1.2 CANCEROGENESI Un tumore può avere diverse cause e per contro la stessa causa può dare origine a tumori differenti. La formazione di un tumore è un processo multifasico alla cui base ci sono essenzialmente effetti mutageni non letali o processi di attivazione/inattivazione di geni che codificano per proteine coinvolte nella proliferazione e nella differenziazione cellulare. MUTAZIONI Le mutazioni possono essere dovute ad errori casuali nella duplicazione del DNA in cellule somatiche o germinali, oppure essere indotte da agenti cancerogeni. La maggior parte delle mutazioni che danno origine al cancro sono di tipo somatico. Dopo una o più mutazioni iniziali, segue una fase di sviluppo durante la quale le cellule mutate proliferano; allora si forma un piccolo tumore benigno, successivamente può svilupparsi il tumore maligno primario e alla fine le cellule si dividono e si spostano in siti lontani formando tumori secondari (metastasi). Gli iniziatori, seppur in piccole dosi, non producono cancro sebbene di solito essi producano mutazioni. Senza uno stimolo secondario sarebbe poco probabile la trasformazione in cellule maligne. E necessaria la presenza di un promotore. PRODOTTI CHIMICI Esistono dei composti chimici capaci di reagire con le basi del DNA per produrre una mutazione in un singolo punto. Queste mutazioni potenzialmente citotossiche possono essere riconosciute e riparate o possono persistere. In quest ultimo caso le mutazioni possono essere lette male quando il DNA viene replicato, e così dare transizioni o trasversioni che originano mutazioni durature. 4