Her2/neu Il ruolo del Pertuzumab

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Bonifacio Parisi
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1 Università degli Studi di Torino Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Mediche Her2/neu Il ruolo del Pertuzumab Corso di Immunologia Molecolare Anno Accademico 2007/08 Elisa Migliore

2 Her2 nelle neoplasie Citri A, Yarden Y, EGF-ERBB signalling: towards the systems level, Nat Rev Mol Cell Biol, 7:505,2006 Membro della famiglia dei recettori tirosina chinasi dell EGFR Ruolo importante nel promuovere la trasformazione neoplastica e la crescita tumorale Significativa correlazione positiva tra la prevalenza dell iperespressione e la progressione della malattia.

Ruolo importante nel promuovere la trasformazione neoplastica e la crescita tumorale

3 Farmaci in uso clinico contro Her2 Citri A, Yarden Y, EGF-ERBB signalling: towards the systems level, Nat Rev Mol Cell Biol, 7:505,2006

4 Pertuzumab Omnitarg / 2C4 HDIs (Her dimerization Inhibitors) Prodotto nel 1990 dalla Genentech da Fendly BM* in topi BALB/c immunizzati per Her2 MoAb umanizzato Genentech Roche di San Francisco Cancro della mammella, prostata, polmone, ovaie e colon-retto *(Fendly BM et all, Charactirization of murine Monoclonal Antibodies reactive to either the Human Epidermal Growth Factor Receptor or Her -2/neu Gene Product; Cancer Research; 50:1550, 1990)

prostata, polmone, ovaie e colon-retto *(Fendly BM et all, Charactirization of murine Monoclonal Antibodies

5 Interazione Pertuzumab Her2 Specificità per Her2 umano Domini I, II, III Blocco sterico della regione necessaria a Her2 per dimerizzare con altri Her Franklin MC et al, Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex, Cancer Cell, 5:317, 2004

con altri Her Franklin MC et al, Insights into ErbB signaling from

6 Meccanismo d azione Si legano a due siti differenti In assenza di ligando e in iperespressione di Her2 il Trastuzumab e il Pertuzumab arrestano i segnali a valle Badache A, Hynes NE, A new therapeutic antibody masks ErbB2 to its partners, Cancer Cell, 5:299, 2004

Pertuzumab arrestano i segnali a valle Badache A, Hynes NE, A new

7 Meccanismo d azione in presenza di ligando e con una espressione basale di Her2 Pertuzumab riesce ad arrestare i segnali a valle l inibizione della dimerizzazione è indipendente dai livelli di espressione di Her2 (Agus DB et all, Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth, Cancer Cell, 2:127,2002) Badache A, Hynes NE, A new therapeutic antibody masks ErbB2 to its partners, Cancer Cell, 5:299, 2004

et all, Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth, Cancer Cell,

8 Studi clinici Agus DB et al, Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer, J Clin Oncol, 23:2534, 2005 Gordon MS et al, Clinical activity of pertuzumab (rhumab 2C4), a HER dimerization inhibitor, in advanced ovarian cancer: potential predictive relationship with tumor HER2 activation status, J Clin Oncol, 24: , 2006 Open label, phase II, multicenter study of efficacy and safety for two different doses of a recombinant humanized antibody to Her2 (rhumab 2C4) administered every 3 weeks to patient with metastatic breast cancer with low expression of Her2 (

activity of pertuzumab (rhumab 2C4), a HER dimerization inhibitor, in advanced ovarian cancer: potential predictive relationship with tumor HER2 activation status, J Clin Oncol,

9 1) Agus DB et al, Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer, J Clin Oncol, 23:2534, pazienti con una neoplasia ricorrente o metastatica avanzata durante o dopo la terapia classica età media 61 aa; Performances Status di 0 o 1; aspettativa di vita almeno 12 settimane tumore della mammella, della prostata, del polmone non a piccole cellule, delle ovaie, del colonretto, del pancreas e liposarcomi dosi da 0,5 mg/kg a 15 mg/kg (0,5-2,0-5,0-10,0-15,0) ogni tre settimane - infusione intravenosa. RISULTATI: ben tollerato nessun anticorpo contro il farmaco astenia (63%), vomito (52%), nausea (48%), dolore addominale (48%), diarrea (43%), eruzioni cutanee (43%), anemia (33%). vita media del farmaco: 2-4 settimane dose efficace superiore a 2,0 mg/kg sei pazienti (29%): malattia stabile t 2,5 mesi. due pazienti: risposta parziale al farmaco nessuno dei due pazienti iperesprimeva Her2.

piccole cellule, delle ovaie, del colonretto, del pancreas e liposarcomi dosi da 0,5 mg/kg a 15 mg/kg (0,5-2,0-5,0-10,0-15,0) ogni tre settimane - infusione intravenosa.

11 2) Gordon MS et al, Clinical activity of pertuzumab (rhumab 2C4), a HER dimerization inhibitor, in advanced ovarian cancer: potential predictive relationship with tumor HER2 activation status, J Clin Oncol, 24: , pazienti con tumore avanzato dell ovaio: corte I - 55 pazienti corte II - 62 pazienti. corte I: dose intravenosa di partenza di 840 mg seguita da dosi di 420 mg corte II: dosi intravenose 1050 mg RISULTATI: 5 pazienti: risposta parziale (4,3%) 8 pazienti: malattia stabile per almeno sei mesi (6,8%) 10 pazienti: riduzione del CA-125 del 50% (14,5%) durata media di risposta 18.6 settimane sopravvivenza media corte I 46.7 settimane

corte I: dose intravenosa di partenza di 840 mg seguita da dosi di 420 mg corte II: dosi intravenose 1050 mg RISULTATI: 5 pazienti: risposta parziale (4,3%) 8

12 maggiore azione su pher2 effetti collaterali: diarrea (65,6%), vomito (41%), nausea (41%), dolore addominale (42,6%), eruzioni cutanee (29.5%) anemia (14.8%), anoressia (24.6%), fatica (34.4%).

13 3) Open label, phase II, multicenter study of efficacy and safety for two different doses of a recombinant humanized antibody to Her2 (rhumab 2C4) administered every 3 weeks to patient with metastatic breast cancer with low expression of Her2 ( 18 centri, 8 nazioni e 79 pazienti tumore alla mammella metastatico esprimente bassi livelli di Her2 due corti: - corte I dose intravenosa di partenza di 840 mg seguita da dosi di 420 mg - corte II ha ricevuto dosi intravenose 1050 mg ogni 3 settimane. 6 pazienti eventi avversi di grado III 5 reazioni avverse associate all infusione di grado I

html) 18 centri, 8 nazioni e 79 pazienti tumore alla mammella metastatico esprimente bassi livelli di Her2 due corti: - corte I dose intravenosa di partenza di

14 Conclusioni La sua capacità di agire sulle cellule tumorali attraverso altri meccanismi non è ancora stata completamente chiarita, sono state ipotizzate diverse attività, quali: 1. abilità della regione Fc di ingaggiare il recettore Fcγ delle cellule immuni 2. capacità di rompere l eterodimero Maggiori studi sono necessari per valutarne l azione con altri farmaci, confrontarne i benefici rispetto ad altre terapie e per identificare quali pazienti maggiormente potrebbero beneficiare del trattamento L attività clinica osservata nei vari studi, dove diversi pazienti hanno parzialmente risposto al farmaco, suggerisce che gli inibitori della dimerizzazione di Her potrebbero essere dei buoni nuovi approcci per il trattamento del cancro.

capacità di rompere l eterodimero Maggiori studi sono necessari per valutarne l azione con altri farmaci, confrontarne i benefici rispetto ad altre terapie e per identificare quali

15 Bibliografia 1. Franklin, M. C. et al. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell 5, (2004). 2. Johnson BE et al, Rationale for a phase II trial of pertuzumab, a HER-2 dimerization inhibitor, in patients with non-small cell lung cancer, Clin Cancer Res, 14:4436, Adams CW et al, Humanization of a recombinant monoclonal antibody to produce a therapeutic HER dimerization inhibitor, pertuzumab, Cancer Immunol Immunother, 55:717, Nahta R et al, The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells,cancer Res, 7:2343, Citri A, Yarden Y, EGF-ERBB signalling: towards the systems level, Nat Rev Mol Cell Biol, 7:505, Fendly BM et al, Charactirization of murine Monoclonal Antibodies reactive to either the Human Epidermal Growth Factor Receptor or Her -2/neu Gene Product; Cancer Research; 50:1550, Franklin MC et al, Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex, Cancer Cell, 5:317, Badache A, Hynes NE, A new therapeutic antibody masks ErbB2 to its partners, Cancer Cell, 5:299, Agus DB et al, Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer, J Clin Oncol, 23:2534, Gordon MS et al, Clinical activity of pertuzumab (rhumab 2C4), a HER dimerization inhibitor, in advanced ovarian cancer: potential predictive relationship with tumor HER2 activation status, J Clin Oncol, 24: Agus DB et al, A potential role for activated HER-2 in prostate cancer, Semin Oncol 27:76, Kim HG et al, EGF receptor signaling in prostate morphogenesis and tumorigenesis, Histol Histopathol 14:1175, Maurer CA et al, Increased expression of erbb3 in colorectal cancer is associated with concomitant increase in the level of erbb2. Hum Pathol, 29:771, 1998

Adams CW et al, Humanization of a recombinant monoclonal antibody to produce a therapeutic HER dimerization inhibitor, pertuzumab, Cancer Immunol Immunother, 55:717, 2005 4.

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