SINOSSI STUDIO OSSERVAZIONALE EPIDEMIOLOGICO NEI PAZIENTI CON GIST TITOLO: (TUMORE STROMALE GATSROINTESTINALE)

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1 SINOSSI TITOLO: STUDIO OSSERVAZIONALE EPIDEMIOLOGICO NEI PAZIENTI CON GIST (TUMORE STROMALE GATSROINTESTINALE) FASE: Background e razionale Osservazionale di tipo epidemiologico retrospettivo e prospettivo I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono sarcomi dei tessuti molli che originano dal tessuto mesenchimale nel tratto gastrointestinale. Sono tumori rari ( 1.5 casi / ab. / aa) rappresentando lo 0.1-3% di tutti i tumori gastrointestinali e circa il 5% di tutti i sarcomi dei tessuti molli. La definizione di GIST si è evoluta negli anni e l attuale incidenza è probabilmente sottostimata poiché fino a poco tempo fa molti GIST erano classificati come tumori benigni o leiomiosarcomi. L'età media di insorgenza è intorno ai 60 anni. Tuttavia esistono anche casi sporadici in età infantile e giovanile (GIST infantile). Negli uomini l incidenza è superiore rispetto alle donne. Il 60% circa dei GIST originano dallo stomaco, il 30% dall intestino tenue, meno del 5% dal colon-retto e dall esofago. La diagnosi di GIST è drammaticamente aumentata dal 1992 e la sopravvivenza è notevolmente migliorata dal 2002, quando Imatinib è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del GIST. La diagnosi istologica di GIST si basa sugli aspetti morfologici e sulla positività immunoistochimica per l anticorpo CD117 (c-kit) della neoplasia. In circa il 5%-10% dei casi di GIST l anticorpo CD117 non è espresso (GIST CD117 negativi), in questi casi per formulare la diagnosi si possono utilizzare altri anticorpi quali: DOG1, PKCθ o PDGFRα, oppure fare ricorso all analisi mutazionale. La maggior parte dei GIST presentano mutazioni del gene KIT (80 dei casi) o del gene PDGFRα (10% dei casi). L analisi mutazionale ha valore predittivo e prognostico, pertanto è fortemente raccomandata nella diagnosi e nella gestione di tutti i GIST. E necessaria una pianificazione multidisciplinare del trattamento (che coinvolga il patologo, il radiologo, il chirurgo, l oncologo medico ecc) all interno di un network di collaborazioni con esperti di diverse discipline. L escissione chirurgica è in molti casi il metodo migliore per ottenere una diagnosi certa di GIST. Nei casi di tumore primitivo asportabile radicalmente la chirurgia rappresenta il trattamento di scelta, nelle lesioni voluminose o localizzate in sedi che richiedono interventi altamente demolitivi è da considerare una terapia neo-adiuvante con Imatinib (previa diagnosi istologica e possibilmente delle varianti mutazionali) con valutazione precoce della risposta. La terapia neoadiuvante è oggi fortemente consigliata perché può ridurre la morbilità associata alla chirurgia, il rischio di sanguinamento intraperitoneale e il rischio di rottura del tumore. Sebbene la chirurgia rappresenti il trattamento standard per i GIST localizzati, le recidive sono frequenti e si verificano in un tempo mediano di 24 mesi dall intervento. La probabilità di ricaduta è funzione di alcune caratteristiche cliniche: la dimensione del tumore, il numero di mitosi, la sede della malattia. Imatinib, un inibitore del recettore tirosin-chinasico, è attualmente considerato la terapia standard in adiuvante per le forme a significativo rischio di ricaduta, per le forme recidivate o

2 metastatiche della malattia. Due studi randomizzati di fase III hanno dimostrato l efficacia di Imatinib in pazienti con GIST avanzati, in termini sia di sopravvivenza libera da progressione sia di sopravvivenza globale. Nonostante la chirurgia ottimale, i dati di sopravvivenza e di qualità di vita dei pazienti con GIST avanzato trattati con Imatinib, la maggioranza dei pazienti sperimentano progressione di malattia. Molti pazienti hanno progressione di malattia senza alcuna risposta (in genere entro 3-6 mesi). Questo implica una resistenza primaria alla terapia con Imatinib e viene registrata nel 10-15% dei pazienti. Questi pazienti hanno in genere una mutazione nell esone 9 di kit o la mutazione PDGFRA D 842V, o hanno tumori wild type senza altre mutazioni rilevabili. Dall altro lato, la resistenza secondaria causa progressione di malattia dopo una risposta primaria, la cui durata mediana è in genere di 2 anni. La resistenza secondaria è comunemente dovuta a nuove acquisite mutazioni in kit o PDGFR alfa, che compromettono l attività inibitoria di imatinib. In questo setting, Sunitinib è un agente efficace, con un intervallo libero da progressione mediano di circa 6 mesi. Questo farmaco è efficace in tumori wild-type come anche in tumori con mutazione di kit dell esone 9. Questi pazienti sono anche responsivi a dosi più alte di Imatinib (800 mg), che viene considerato il trattamento standard in questo sottogruppo di pazienti.dopo il fallimento di Sunitinib, dovrebbe essere preso in considerazione l inserimento dei pazienti affetti da GIST metastatico in trial clinici che valutino nuovi farmaci o nuove associazioni, in quanto non esiste al momento attuale uno standard terapeutico di terza linea. Infatti, i meccanismi di resistenza secondaria sono eterogenei dal punto di vista molecolare, per cui i farmaci studiati per trattamenti di seconda e terza linea in studi di fase I e II dopo fallimento di Imatinib sono attualmente molteplici. Tra essi da ricordare i TKI Nilotinib, Dasatinib, Sorafenib, Masatinib, Valatanib, Cediranib e Motesanib, l inibitore di PKC PKC412, gli inibitori di m-tor e l inibitore di HSP90 IPI-540. Sulla scia dei buoni risultati ottenuti in fase I e II, è stato condotto il trial clinico randomizzato, open label, multicentrico di fase III che confronta Nilotinib versus terapia di supporto (BSC) con o senza TKI in termini di efficacia e tollerabilità in pazienti affetti da GIST resistenti o intolleranti a Imatinib e Sunitinib ( ENESTg3, CAMN107A2201). I dati preliminari presentati all ASCO 2010 dell ENEST g3 non hanno evidenziato una differenza staticamente significativa in PFS e OS nell analisi intention to treat, evidenziando invece un vantaggio di 4 mesi quando il Nilotinib veniva utilizzato come terza linea pura; infatti la possibilità di continuare nel braccio di BSC altri TKI rende di difficile interpretazione i risultati ottenuti. Al momento attuale non esistono evidenze favorevoli sull uso di associazioni di più TKI, a causa della potenziale tossicità, ma gli studi attualmente in corso stanno esplorando questa possibilità terapeutica. E dunque evidente come la target therapy si collochi al momento attuale come l unico ragionevole approccio medico a questo tipo di tumori solidi. OBIETTIVO DELLO STUDIO Lo studio osservazionale, descrittivo con finalità epidemiologica (prospettico e retrospettivo) si propone di raccogliere i dati clinici dei pazienti con GIST, dalla formulazione della diagnosi e alle successive fasi terapeutiche e di follow up per osservare la storia naturale della malattia e l outcome dei pazienti, la gestione clinica e terapeutica delle varie fasi di malattia. Le implicazioni di tale osservazione sono di rilevanza clinica per l ottimizzazione del percorso assistenziale nelle sue differenti fasi. Le informazioni verranno periodicamente revisionate ed aggiornate da un team multidisciplinare, già

3 esistente, e costituiranno la base per l'ideazione di eventuali protocolli di ricerca clinica. Al momento la patologia dei GIST non è inserita nel registro epidemiologico nazionale delle malattie rare. TIPOLOGIA dello STUDIO Dimensione del campione Popolazione in studio: Si tratta di uno studio OSSERVAZIONALE spontaneo, non sponsorizzato, multicentrico, regionale La durata prevista per il reclutamento sarà di minimo 2 anni. In tale periodo di tempo si prevede di poter arruolare, a livello regionale, un numero di pazienti pari a 50 pazienti/anno circa. CRITERI di INCLUSIONE conferma istologica di GIST valutazione di espressione e stato mutazionale di KIT e PDGFRa (anche in corso) consenso informato per il trattamento dei dati personali, scritto, datato e firmato malati ospedalizzati oppure seguiti in regime ambulatoriali CRITERI di ESCLUSIONE assenza del consenso informato scritto Pz impossibilitati ad essere seguiti periodicamente in strutture ospedaliere o ambulatoriali MODALITA' di REGISTRAZIONE, GESTIONE, VALUTAZIONE e ELABORAZIONE dei DATI:. L'arruolamento dei pazienti nello studio dovrà verificarsi tramite compilazione di un database appositamente creato nel quale verranno inserite, codificate in voci numeriche per favorire l'elaborazione epidemiologica dei dati, informazioni inerenti caratteristiche del paziente [sesso, PS, età, dati alla diagnosi (sede, stadio, tipologia di intervento chirurgico, caratterizzazione anatomopatologica), dati inerenti il trattamento medico avviato (setting, farmaco, dosaggio, durata della terapia, risposta, tossicità, modifiche in principio attivo e/o posologia), dati relativi al follow up (altra neoplasia, recidiva ed aspetti correlati quali sintomatologia, modalità di diagnosi, sede e trattamento) e all'eventuale decesso La realizzazione del progetto prevede l utilizzazione da parte del personale sanitario che ha in carico il paziente di una scheda di segnalazione che viene compilata in modalità elettronica. I dati sono accessibili da web in modalità sicura perché sono trasmessi criptati e quindi illeggibili.l accesso ai dati personali è consentito solo alle persone autorizzate nell ambito del progetto.

4 La gestione delle informazioni depositate nel database sarà accessibile al Medico Responsabile dello Studio ed al suo Comitato Guida per la progressiva elaborazione dei dati. La decisione relativa alla pubblicazione dei risultati e la stesura dell'articolo scientifico saranno di responsabilità del Comitato Scientifico dello Studio. MODALITA' di TRATTAMENTO: I pazienti con diagnosi di GIST verranno trattati in accordo a quanto definito dalle Linee Guida sui GIST depositate c/o la Regione Toscana ed in accordo con quanto definito dalle più autorevoli linee guida e pubblicazioni nazionali ed internazionali in merito, sulla base di una valutazione complessiva che tenga in considerazione stadio della malattia, espressione e mutazione dei noti parametri KIT e PDGFRa, volontà del soggetto e sue condizioni cliniche generali. Il follow up dei pazienti avverrà in accordo a quanto dettato dalla normale pratica clinica e secondo le linee guida indicate. Ai fini della analisi statistica principale ad ogni paziente incluso nello studio dovrà essere garantito un follow up minimo di 2 anni. Considerazioni statistiche: In base alla natura puramente osservazionale e descrittiva dello studio, l'analisi epidemiologica verrà effettuata sulla intera casistica arruolata, senza distinzione in base al presidio di arruolamento. Per lo stesso presupposto di partenza non è stato eseguito il calcolo della dimensione del campione da analizzare. In base ai dati di incidenza del Registro Tumori della Regione Toscana si stima che con una durata di reclutamento minima di 2 anni, si possano arruolare circa 50 pazienti/anno. La dimensione dell'intera popolazione finale valutata potrebbe tuttavia differire dai valori iniziali attesi. Le caratteristiche cliniche e biologiche dei pazienti verranno descritte insieme all aderenza ai criteri di inclusione definiti nel protocollo. Le distribuzioni dei pazienti rispetto alle variabili discrete verranno descritte mediante frequenze assolute e percentuali.il comportamento delle variabili continue verrà descritto mediante opportuni indicatori di tendenza centrale e di dispersione: media, deviazione standard, errore standard della media, mediana, valore minimo osservato, valore massimo osservato. La probabilità di sopravvivenza complessiva, a due anni dalla registrazione in studio, verrà calcolata con il metodo di Kaplan-Meier. La stima puntuale verrà riportata insieme ai suoi limiti di confidenza al 95%. L impatto del fattore trattamento e di altri potenziali fattori prognostici registrati al momento della diagnosi o di potenziali fattori prognostici tempo-dipendenti sulla durata della sopravvivenza complessiva verrà studiato mediante il modello di Cox ad hazards proporzionali.le distribuzioni delle cause di morte verranno descritte in termini di frequenze assolute e percentuali. REQUISITI ETICI: Progettazione ed effettuazione dello studio sottostanno alle norme in vigore in Italia in materia di studi osservazionali (AIFA, determinazione 20 Marzo 2008, Gazzetta Ufficiale no. 76 del 31 Marzo 2008).

5 Il presente studio prevede inoltre il rispetto delle raccomandazioni previste dalla Dichiarazione di Helsinki del 1990 riguardanti le norme di buona pratica clinica. Per poter essere arruolati nello studio osservazionale tutti i pazienti dovranno fornire un consenso informato. Se durante il trattamento un paziente rifiutasse di continuare lo studio, la sua volontà verrà rispettata senza che ciò possa pregiudicare oppure condizionare i trattamenti ricevuti dalla Istituzione stessa. Il Responsabile della ricerca assicurerà che tutte le procedure di verifica dei dati clinici e di pubblicazione dei risultati vengano effettuati solo da personale autorizzato e nel rispetto dei diritti del malato; in particolare l'identità del malato sarà mantenuta riservata. :