Le difese dell'ospite nei confronti degli agenti eziologici di malattie da infezione

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1 Le difese dell'ospite nei confronti degli agenti eziologici di malattie da infezione Difese aspecifiche Barriere fisiche e chimiche Immunità innata Immunità specifica o acquisita umorale e cellulo-mediata Naturale Artificiale Attiva Passiva Attiva Passiva anticorpi o linfociti sensibilizzati prodotti dopo un'infezione passaggio di anticorpi al feto attraverso placenta o colostro ottenuta in seguito a vaccinazione ottenuta per trsferimento di anticorpi o cellule immuni

2 Cellule coinvolte nella risposta immunitaria * Cellule della linea monocito-macrofagica; CNS: sistema nervoso centrale

3 Cellule coinvolte nella risposta immunitaria TCR: recettore del linfocita T; DTH: ipersensibilità ritardata

4 Cellule coinvolte nella risposta immunitaria

5 Neutrofili Leucociti

6 Fattore Citochine e chemochine Fonte Principale bersaglio Funzione Citochine proteine, prodotte da cellule linfoidi e non, che stimolano e regolano la risposta immunitaria Chemochine piccole proteine (circa Da) associate alla risposta infiammatoria * Una o più cellule della linea monocito-macrofagica GM-CSF=fattore di stimolazione granulocito-macrofagico; GRO=oncogène correlato alla crescita; Ig=immunoglobulina; IL=interleuchina; IP=proteina interferonica alfa; MCP=proteina che attrae i monociti; MIP=proteina infiammatoria macrofagica; NK=natural killer; PMN=leucociti polimorfonucleati; RANTES=molecola secreta da linfociti T normali, regolatrice dell attivazione; TNF=fattore di necrosi tumorale

7 Barriere e meccanismi aspecifici di difesa

8 Meccanismi di difesa aspecifici: fattori solubili Fattore Funzione Fonte

9 Attraverso il riconoscimento di componenti o prodotti microbici (PAMP, pathogenassociated molecular pattern) da parte di recettori (Toll e Toll-like) presenti su cellule dell organismo (es. macrofagi nei mammiferi) viene attivata la produzione di peptidi ad attività antimicrobica (defensine, istatine, ecc.) e, nei mammiferi, di citochine (interleuchine) ed altri fattori che controllano l inizio della immunità acquisita. Immunità Innata

10 Toll-like receptors (TLR) e PAMP LPS = lipolisaccaride GPI = glicofosfoinositolo RSV = virus respiratorio sinciziale CD14 e MD-2 sono proteine accessorie necessarie per la funzione di TLR4. TLR2 funziona in associazione con altri TLR (TLR1 e 6). Il gruppo CpG non metilato è frequente nel DNA batterico.

11 Difese aspecifiche: Fagocitosi Nei fagociti (neutrofili e monociti nel sangue, macrofagi nei tessuti) vengono attivati diversi sistemi antimicrobici, ossigeno-indipendenti (es.: lisozima, enzimi proteolitici) o ossigeno-dipendenti (es.: sistema mieloperossidasico, H 2 O 2 )

12 Fattori antifagocitari batterici - Interferenza con la chemiotassi - Inibizione della fagocitosi Microrganismi i cui componenti di superficie ostacolano la fagocitosi

13 Fattori antifagocitari batterici - Produzione di catalasi (degradazione di H 2 O 2 ) - Produzione di lisine anti-fagociti (leucocidine, ecc.) - Capacità di sopravvivere e/o moltiplicarsi nei macrofagi: Inibizione della fusione fagolisosomica (Legionella spp., Mycobacterium tuberculosis, Chlamidia spp.) Resistenza agli enzimi lisosomiali (Salmonella typhimurium, Coxiella spp., Ehrlichia spp., Mycobacterium leprae, Leishmania spp.) Adattamento alla replicazione intracellulare (Listeria spp., Francisella spp., Rickettsia spp.)

14 Difese aspecifiche: Complemento Sistema polimolecolare di proteine sieriche con attivazione a cascata che svolge un ruolo importante nei meccanismi difensivi dell organismo

15 Cascata complementare

16 Sistema di attacco alla membrana (a) struttura tubulare, a ciambella (C5b,6,7,8,9) che si inserisce nella membrana della cellula bersaglio a formare pori transmembrana con successiva lisi; (b) fotografia al microscopio elettronico che evidenzia i fori visti di lato (frecce) e dall alto (triangoli)

17 Linfociti Linfociti T TH (helper) assicurano coordinamento e funzioni delle altre cellule immunocompetenti (Ci) TS (suppressor) regolano (sopprimono) attività di altre Ci TC (citotossici) uccidono cellule bersaglio TD (ipersensibilità ritardata) coordinano attività di macrofagi e altre cellule ematiche nelle risposte di tipo ritardato (IV tipo) TR (regolatori) controllano equilibrio tra potenziamento e soppressione delle risposte immunitarie Linfociti B proliferano e maturano in plasmacellule che producono anticorpi Cellule NK uccidono le cellule bersaglio

18 Antigeni Sostanze estranee (non self) che possiedono determinanti antigenici o epitopi in grado di stimolare il sistema immunitario (produzione di anticorpi o di cellule - linfociti specifici) ed in grado di reagire con tali prodotti - Immunogenicità: capacità si stimolare il sistema immunitario - Reattività: capacità di reagire con anticorpi o linfociti Per essere antigeni le molecole devono avere una certa complessità chimica (eterogeneità) ed una certa dimensione molecolare Proteine PM minimo Da Polisaccaridi PM minimo Da Lipidi e Acidi nucleici Apteni, fungono da antigeni solo in certe condizioni se legati a molecole più complesse (carriers) PM=peso molecolare Da=daltons

19 Antigeni Antigeni T-indipendenti (TI) Attivano direttamente i linfociti B, o in modo aspecifico generalizzato (TI-1, mitogeni, es. LPS) o in modo specifico (TI-2, es. molecole altamente ripetitive: polisaccaridi capsulari e della parete, flagellina, ecc.) Inducono solo la produzione di IgM Non si instaura memoria immunologica Antigeni T-dipendenti (TD) Attivano i linfociti B attraverso la cooperazione dei linfociti T helper (es. proteine, polisaccaridi coniugati a proteine, ecc.). Inducono una risposta anticorpale primaria o secondaria, Memoria immunologica Microrganismi o loro prodotti, in genere, sono ottimi antigeni TD

20 Apteni Sostanze non self, non immunogene, ma in grado di reagire con anticorpi specifici Determinanti antigenici a basso PM

21 Anticorpi (Immunoglobuline) Glicoproteine prodotte da plasmacellule (linfociti B) nei confronti di epitopi e capaci di legarsi ad essi Struttura delle Immunoglobuline (Ig) Ponti disolfuro intracatena: domini Regione costante: proprietà fisiologiche (legame al complemento, citofilia, passaggio della placenta); Regione variabile: sito combinatorio complementare ad un epitopo (riconoscimento e legame di un epitopo) Specificità di legame: interazioni deboli non covalenti (legami idrogeno, forze di van der Waals, forze elettrostatiche)

22 Anticorpi e classi anticorpali

23 Classi anticorpali IgG IgM - in tutti i liquidi biologici - anticorpi più abbondanti ed importanti - anticorpi circolanti - recettori su linfociti B - primi anticorpi a comparire

24 Classi anticorpali IgD IgA - anticorpi secretori delle mucose - recettori su linfociti B IgE Anticorpi attivi nei confronti di vermi intestinali Anticorpi delle allergie (anafilassi, atopia) anticorpi citofili, si legano a mastociti (liberazione di istamina e amine vasoatttive

25 Proprietà chimico-fisiche e fisiologiche delle Ig umane

26 Teoria della selezione clonale Nell organismo sono presenti milioni di linfociti B (e T) che presentano, come recettori di membrana, anticorpi (IgD o IgM) o recettori (TCR) diretti, ognuno, nei confronti di uno specifico epitopo La teoria spiega la capacità dell organismo di rispondere a milioni di diversi antigeni (epitopi) sconosciuti in precedenza, cioè mai venuti a contatto prima con il sistema immunitario dell individuo

27 Immunità anticorpale o umorale Stimolazione T-dipendente di un linfocita B Interazione tra macrofagi, linfociti T-helper e linfociti B Macrofago Fagocitosi Digestione e rielaborazione dell Ag Presentazione dell Ag sulla membrana del macrofago in associazione a molecole del sistema di istocompatibilità (MHC II) APC (antigen presenting cell) Attivazione di linfociti TH2 (interleuchine 2,4,5,6,10,13) interazione con linfocita B (recettore di superficie specifico) proliferazione di linfociti B specifici (espansione clonale) differenziazione in plasmacellule (anticorpi) e cellule memoria

28 La riposta immunitaria umorale: produzione di anticorpi circolanti La risposta primaria compare dopo una fase di latenza di alcuni giorni (4-7); segue la produzione logaritmica prima di IgM, poi di IgG specifiche. Dopo un certo tempo (circa 15 giorni) si raggiunge un plateau, poi si ha un declino. Si instaura la memoria immunologica. Al secondo contatto con lo stesso antigene, si ha una risposta secondaria (risposta anamnestica), più rapida, più intensa, più affine, più duratura, caratterizzata dalla produzione di sole IgG (nel siero), ma anche di IgA che vengono trasferite sulle mucose.

29 Funzioni della risposta immune umorale Neutralizzazione di esotossine e virus a) Effetti di una esotossina dimerica su una cellula b) Neutralizzazione della tossina da parte dell anticorpo specifico c) Anticorpi specifici neutralizzano l infettività virale prevenendo l attacco del virus alla cellula ospite

30 Funzioni della risposta immune umorale Opsonizzazione (a) il fagocita si lega al microrganismo mediante recettori non specifici (b) i fagociti posseggono recettori per Fc di Ab (aumentata fagocitosi in presenza di Ab) (c) fagociti posseggono recettore per C3b (aumentata fagocitosi in caso di attivazione di C) (d) massima attività fagocitaria (Ab+C3b) Ab = anticorpi Fc = frammento cristallizzabile C3b = frammento del complemento (C)

31 Funzioni della risposta immune umorale Citotossicità anticorpo-dipendente (ADCC) Cellule NK (a) posseggono recettori specifici per Fc di Ab (FcR) (b) Ab si legano a FcR e agli antigeni verso cui sono diretti esposti su cellule bersaglio (es. infettate da virus) (c) lisi delle cellule bersaglio

32 Attività mediate da anticorpi

33 Attività mediate da anticorpi

34 Immunità cellulo-mediata Macrofago Fagocitosi (virus o cellula infetta) Digestione e rielaborazione dell Ag Presentazione dell Ag (MHC II) Attivazione linfociti TH1 CD4 (IL-2, IFN-γ) Cellula infetta Presentazione dell Ag (MHC I) Attivazione linfociti T citotossici (CD8) distruzione cellule infette

35 Immunità cellulo-mediata Cellula infetta Presentazione dell antigene in associazione con MHC di classe I Antigeni prodotti all interno di una cellula ospite (virus, parassiti intracellulari), rielaborati, esposti sulla superficie e riconosciuti dal TCR di linfociti T CD8 (citotossici)

36 Immunità cellulo-mediata T CD8 uccide una cellula bersaglio riconoscimento specifico (TCRepitopo/MHC I) Produzione di perforine (pori) e granzimi (attraverso i pori entrano nella cellula bersaglio e inducono apoptosi) a volte produzione Ligando Fas interazione con Fas apoptosi

37 Difese nei confronti delle infezioni batteriche

38 Difese nei confronti delle infezioni virali

39 Difese nei confronti delle infezioni fungine e parassitarie antifungine antiparassitarie Principalmente immunità cellulo-mediata Soggetti con deficit di questa immunità molto suscettibili alle infezioni fungine Macrofagi attivati fondamentali per l'eliminazione del fungo Immunità umorale e cellulo-mediata, complemento, macrofagi IgE, eosinofili, mastociti: anti-parassiti intestinali (vermi) Molti anticorpi prodotti