Il FEGATO Cardarera, cap.3

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Virgilio Guerra
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1 Il FEGATO Cardarera, cap.3 2.5% della massa corporea 1,6-1.8 Kg nel maschio Kg nella femmina Tramite la vena porta, è il primo organo a ricevere il sangue arricchito di nutrienti assorbiti dall intestino tenue. Il fegato adegua l attività enzimatica alle variazione dei substrati (flessibilità metabolica) A livello epatico le molecole nutrienti vengono captate e possono essere a) metabolizzate b) accumulate o c) redistribuite al resto dell organismo.

2 ghiandola esocrina produce bile - ruolo fondamentale nel processo di assorbimento degli acidi grassi a lunga catena (secrezione biliare) a secrezione interna (funzione endocrina) riversa nel torrente circolatorio i prodotti del suo metabolismo regola la concentrazione dei costituenti plasmatici Sintetizza e secerne la maggior parte delle proteine plasmatiche (anticorpi esclusi) Es: albumina, transferrina, fattori della coagulazione del sangue, proteine di trasporto per molecole lipidiche (es: transcortina), proteine della fase acuta dell infiammazione; Funzione di deposito: carboidrati (glicogeno); Ferro (Ferritina), Vitamine liposolubili. Idrossilazione vit D3 a 25-idrossicolecalciferolo vi confluiscono i prodotti dal catabolismo dei tessuti - elimina le sostanze non escrete dal rene -trasforma le scorie metaboliche che i tessuti producono in prodotti non tossici (detossificazione) -Deamina il glutammato e detossifica l ammoniaca risultante in urea -Con analoghe reazione detossifica le molecole estranee all organismo (xenobiotici) Il Fegato possiede recettori per GLUCAGONE (Gs) camp - PKA ADRENALINA (Gq) Ca2+, PKC, CAMK INSULINA (Tyr-K) PKB, PP1 CORTISOLO T3 ORMONE DELLA CRESCITA

3 L unità funzionale del fegato è il lobulo epatico - La più piccola struttura identificabile come funzionalmente autosufficiente 1mm 2 mm

4 SINUSOIDI: Capillari epatici, caratterizzati da ampie fenestrature, che ricevono sangue sia dall arteria epatica che dalla vena porta E lo convogliano verso la vena epatica Epatociti perivenosi Detossificazione, Sitesi Sali biliari Epatociti periportali Elevata po 2 Elevata [nutrienti]

5 REGOLAZIONE delle vie metaboliche Lehninger, cap.15.1

6 REGOLAZIONE del CICLO DI KREBS Lehninger, cap.16.3 zuccheri aminoacidi acidi grassi

7 Tre reazioni irreversibili

8 + H + Inibitori allosterici: ATP NADH Succinil CoA citrato isocitrato α-chetoglutarato Inibitore allosterico: ATP Attivatori allosterici: NAD+ ADP α-chetoglutarato Inibitori allosterici: NADH Succinil CoA Attivatore allosterico: AMP

9 Concentrazioni MOLTO elevate di NADH o ATP inibiscono la citrato sintasi (bassa affinità) Concentrazioni MENO elevate di NADH o ATP inibiscono l isocitrato DH L α-chetoglutarato DH (maggiore affinità) Il ciclo rallenta, fino a bloccarsi, quando c è abbondanza di equivalenti riducenti o di energia disponibile

10 La concentrazione mitocondriale di Ca 2+ regola il ciclo CaM aumenta l attività delle due deidrogenasi mitocondriali che ne regolano la velocità Isocitrato deidrogenasi α-chetoglutarato deidrogenasi

11 Regolazione della Catena Respiratoria e della Fosforilazione Ossidativa Lehninger, cap.19.3

12 Il consumo di O 2 dipende dalla disponibilità di ADP + Pi 1) Antiporter della membrana mitocondriale interna che accoppia l uscita di 1 molecola di ATP (4-) con l ingresso di una molecola di ADP (3-) TRASPORTO ELETTROGENICO La f.e.m. è data dal potenziale della membrana, creato dalla catena di trasporto degli elettroni (- 180mV) 2) Sinporter che accoppia l ingresso nel mitocondrio di una molecola di H2PO4- con l ingresso di un H+ Trasporti FONDAMENTALi per rifornire di ATP il resto della cellula (biosintesi) rifornire di ADP e Pi il mitocondrio ( per la sintesi di nuovo ATP) CONTROLLO RESPIRATORIO

13 Le concentrazioni di ATP e NADH regolano il Ciclo di Krebs Come vengono, a loro volta regolate, le concentrazioni mitocondriali di questi metaboliti? ATP: sintesi mitocondriale, (funzione della po 2 ) [ATP] mit ATP-ADP traslocasi, [ATP] mit NADH : sintesi mitocondriale, dalle deidrogenasi del ciclo di Krebs Sintesi mitocondriale, dalla β-ossidazione Sistema Navetta (malato aspartato): importazione di elettroni dal citosol NADH : ossidazione nella catena di trasporto degli elettroni Lehninger, cap.19.3

14 Se le deidrogenasi maggiormente regolate rallentano, si accumula CITRATO ATP NADH Succinil CoA Citrato Verrà esportato nel citosol attraverso il SISTEMA NAVETTA del CITRATO Permette di trasportare nel citosol l Acetil CoA sintetizzato nel mitocondrio

15 La Citrato liasi è attivata dall insulina

La sintesi di AG richiede, come molecole iniziali, un unità a 3 atomi di C 3C (Malonil-CoA) METABOLITA LIMITANTE della sintesi di acidi grassi e una molecola di

16 La sintesi di AG richiede, come molecole iniziali, un unità a 3 atomi di C 3C (Malonil-CoA) METABOLITA LIMITANTE della sintesi di acidi grassi e una molecola di Acetil CoA Che verranno condensate, separatamente, a due gruppi sulfidrilici distinti del complesso multienzimatico della ACIDO GRASSO SINTASI Lehninger, cap.21.1

17 L Acetil CoA carbossilasi regola la Sintesi di AG Il substrato è l acetil-coa citosolico TAG PL Palmitoyl-CoA Acetil CoA carbossilasi: regolazione da fosforilazione

18 Acetil CoA carbossilasi: regolazione da fosforilazione Glucagone Gs camp Protein chinasi A CAM chinasi Ca 2+ Gq (o ingresso di Ca 2+ ) Adrenalina Recettori α1 ATP ADP Malonil CoA Malonil CoA Pi Protein fosfatasi -1 H 2 O Insulina

19 CONSEGUENZE DELLA FOSFORILAZIONE DELL ACC 1. La concentrazione di malonil-coa diminuisce La concentrazione di Malonil-CoA regola la velocità di trasporto degli AG nel mitocondrio Acidi Grassi Il Malonil CoA è un inibitore allosterico Carnitina Acil-Transferasi β-ossidazione Riducendo la concentrazione dell inibitore allosterico, la fosforilazione della Acetil CoA carbossilasi porta ad un AUMENTO del trasporto degli ACIDI GRASSI nel mitocondrio

20 Carnitina Acil-Transferasi E l enzima regolatore della β-ossidazione E inibito allostericamente da Malonil-CoA Riducendo la concentrazione dell inibitore allosterico, la fosforilazione porta ad un AUMENTO del trasporto degli ACIDI GRASSI nel mitocondrio e quindi alla loro ossidazione.

21 Palmitoil-CoA OA citrato Acetil-CoA Reazioni di allungamento e insaturazione (RE) Fosfolipidi Triacilgliceroli Colesterolo Membrane Lipoproteine

22 2 riduzioni E il bersaglio delle STATINE, una classe di farmaci ampiamente impiegati per ridurre il colesterolo

23 VERY LOW DENSITY LIPOPROTEIN (VLDL) Sito di sintesi: fegato Apoproteine: B100; CII, E Funzione: trasporto di TAG endogeni dal fegato ai tessuti periferici

24 SALI BILIARI

25 Stato post-prandiale.

26 Stato post-prandiale. insulina

27 Stato post-prandiale. Palmitoil-CoA OA citrato Acetil-CoA allungamento e insaturazione Acil-CoA Glicerolo 3-P INSULINA Triacilgliceroli VLDL

28 insulina glucagone adrenalina Acidi Grassi Il Malonil CoA è un inibitore allosterico Carnitina Acil-Transferasi β-ossidazione

29 Digiuno: 6-12h dopo un pasto glucagone

30 NADH

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