Idratazione (introduciamo un gruppo OH sul Cβ) per mezzo della enoil-coa idratasi

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Bruno Di Pietro
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1 β-ossidazione di un Ac. Grasso Saturo con n PARI di atomi di carbonio Deidrogenazione FAD-dipendente del legame Cα- Cβ per mezzo della Acil-CoA deidrogenasi che è legata alla membrana mitocondriale interna) Trans- 2 enoil-coa ETF = flavoproteina trasportatrice di elettroni Idratazione (introduciamo un gruppo OH sul Cβ) per mezzo della enoil-coa idratasi β-idrossi-acil-coa D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt. FONDAMENTI DI BIOCHIMCA 2/E, ZANICHELLI EDITORE S.p.A. Copyright 2007

2 Ossidazione del Cβ per mezzo della β-idrossiacil-coa deidrogenasi NADdipendente. Si forma NADH. al Complesso I α CoASH Il Cα si trova fra 2 gruppi C = O, ciò rende meno stabili i legami C-C del Cα. La funzione chetonica sul Cβ lo rende un buon elettrofilo suscettibile all attacco del gruppo tiolico del CoASH S-CoA al Ciclo di Krebs Per gli ac. grassi con 12 o più atomi di carbonio le ultime 3 tappe sono catalizzate da un complesso multienzimatico associato alla membrana mitocondriale interna (PROTEINA TRIFUNZIONALE TFP-), che consente un incanalamento dei substrati da un sito attivo all altro. Quando la catena si accorcia a < 12 C, il processo è seguito dagli enzimi della matrice. D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt. FONDAMENTI DI BIOCHIMCA 2/E, ZANICHELLI EDITORE S.p.A. Copyright 2007

3 C 16 Per ossidare completamente una molecola di palmitato (16 atomi di C) occorrono 7 cicli di β- ossidazione e sono rilasciate 8 molecole di Acetil- CoA. Inoltre complessivamente sono prodotti: 7 FADH 2 e 7 NADH se: FADH 2 /1.5 ATP; NADH/2.5 ATP Fosforilazione ossidativa >> 10.5 ATP ATP = 28 ATP 8 Acetil-CoA >> Krebs >> 8 GTP (ATP) + 24 NADH + 8 FADH 2 Fosforilazione ossidativa >> 60 ATP + 12 ATP 80 ATP TOT = ATP 2 (consumati per l attivazione dell ac. grasso) 106 ATP (da 1 glucosio se ne ottengono 36 o 38)

4 β-ossidazione DI UN ACIDO GRASSO DISPARI L ultimo ciclo rilascia 1 Acetil-CoA e 1 Propionil-CoA (unità tricarboniosa) Convertito in Succinil-CoA ciclo di Krebs α β α Propionil-CoA carbossilasi + biotina Metilmalonil-CoA mutasi (cobalammina) α Metilmalonil-CoA epimerasi Diventa L

5 CHETOGENESI (PRODUZIONE DI CORPI CHETONICI) Bassa glicemia (es.: digiuno) o di Diabete mellito non trattato (insufficiente captazione insulino-dipendente di glucosio) La glicolisi è inibita ma la β-ossidazione è attiva e continua a produrre grandi quantità di acetil-coa Viene accelerata la gluconeogenesi epatica e renale che sottrae ossalacetato al ciclo di Krebs bloccandolo. Accumulo di Acetil-CoA.

In condizioni di bassa glicemia sotto effetto del GLUCAGONE attraverso la via camp/pka è attivata la mobilizzazione dei trigliceridi di riserva che libera GLICEROLO e ACIDI GRASSI I corpi chetonici

6 In condizioni di bassa glicemia sotto effetto del GLUCAGONE attraverso la via camp/pka è attivata la mobilizzazione dei trigliceridi di riserva che libera GLICEROLO e ACIDI GRASSI I corpi chetonici sono molecole carburante che rilasciate nel torrente circolatorio riforniscono di energia metabolica le cellule cerebrali, cardiache e della corteccia renale Berg et al, BIOCHIMICA 6/E, Zanichelli editore S.p.a. Copyright 2007

7 2 molecole di Acetil-CoA sono condensate liasi 1 Acetil-CoA è rilasciato β-chetolasi β α 2 1 HMG-CoA sintasi Deidrogenasi β Una 3 a molecola di Acetil- CoA è condensata Sono resi disponibili 2 CoA-SH e 1 NAD +

8 Acetoacetato e idrossibutirrato entrano nei mitocondri delle cellule che li utilizzano, dove vengono convertiti in Acetil-CoA Complesso II (viene riattivata la fosforilazione ossidativa) Ciclo di Krebs Fumarato Malato Ossalacetato OO OO OO - VIENE RIATTIVATO IL CICLO DI KREBS

10 SINTESI DEGLI ACIDI GRASSI >> Avviene nel citosol. Nei mammiferi principalmente negli epatociti e negli adipociti. >> per sintetizzare acidi grassi è necessario avere nel citosol: Acetil-CoA, Malonil-CoA e NADPH >> l Acetil-CoA è prodotto nel mitocondrio ma in condizioni di accumulo energetico viene traslocato fuori dal mitocondrio per mezzo del citrato con un processo che è associato alla riduzione di NADP + a NADPH. >> Il malonil-coa è prodotto nel citosol a partire dall acetil-coa. Durante il processo di biosintesi viene consumato ATP

11 CITRATO OSSALACETATO + ACETIL-CoA 1 a reazione del ciclo di Krebs consumo di ATP malato deidrogenasi citosolica enzima malico (riduzione di NADP + ) Berg et al, BIOCHIMICA 6/E, Zanichelli editore S.p.a. Copyright 2007

sua attività enzimatica (ER) Enoil-ACP reduttasi (DH) β-idrossiacil- ACP deidratasi (KS) β-chetoacil -ACP

13 biotina Acetil-CoA carbossilasi un gruppo malonilico e un gruppo acetilico vengono trasferiti sul complesso enzimatico dell ACIDO GRASSO SINTASI nei mammiferi è un polipeptide con 6 domini ciascuno dei quali ha una sua attività enzimatica (ER) Enoil-ACP reduttasi (DH) β-idrossiacil- ACP deidratasi (KS) β-chetoacil -ACP sintasi (KR) β-chetoacil- ACP reduttasi (ACP) proteina trasportatrice di acili (MAT) Malonil/acetil-CoA-ACP transferasi

14 (ACP) proteina trasportatrice di acili (KS) β-chetoacil -ACP sintasi (MAT) Malonil/acetil-CoA-ACP transferasi L Acetile viene legato al gruppo tiolico di un residuo di Cys del dominio KS (chetoacil- ACP sintasi). Il malonile viene caricato sull ACP per mezzo del dominio MAT Malonil-CoA ACP Trasferasi (MAT)

15 ACP (Acyl Carrier Protein) = coenzima proteico contenente un residuo di fosfopanteteina, possiede dunque un gruppo reattivo SH con cui forma un legame tioestere con il malonile

16 KS S KS KS CONDENSAZIONE Catalizzata dalla β-chetoacil-acp-sintasi (KS) KS S ACP β-chetobutirril-acp VIENE ELIMINATA CO 2 E SI FORMA UN β-chetoacile CHE RIMANE LEGATO ALL ACP

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