CHIMICA BIOLOGICA. Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli. DiSTABiF. Corso di Laurea in Scienze Biologiche.

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Adamo Carnevale
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1 Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli DiSTABiF Corso di Laurea in Scienze Biologiche Insegnamento di CHIMICA BIOLOGICA Prof. Antimo Di Maro Anno Accademico Lezione 16

4 Degradazione dei lipidi

5 Contenuto in kcalorie/g per le principali molecole utilizzate per produrre energia triacilgliceroli proteine glucosio 9 kcal/g 4 kcal/g 4 kcal/g

I lipidi della dieta L eccesso di lipidi è indirizzato al fegato dove si formano le VLDL che vanno agli adipociti Le rimanenze dei chilomicroni vanno al fegato e qui i

7 I lipidi della dieta L eccesso di lipidi è indirizzato al fegato dove si formano le VLDL che vanno agli adipociti Le rimanenze dei chilomicroni vanno al fegato e qui i triacilgliceroli vengono ossidati o fungono da precursori dei corpi chetonici Sali biliari prodotti a partire dal colesterolo Cellule epiteliali della mucosa intestinale

Ingestione degradazione tramite lipasi e fosfolipasi che usufruiscono della solubilizzazione ad opera dei sali biliari sintetizzati nel fegato (da

8 Ingestione degradazione tramite lipasi e fosfolipasi che usufruiscono della solubilizzazione ad opera dei sali biliari sintetizzati nel fegato (da colesterolo molecole anfipatiche ) conservati nella cistifellea i triacilgliceroli vengono idrolizzati in acidi grassi ed altri prodotti della degradazione

9 assorbimento nel lume intestinale; gli acidi grassi ed altri prodotti della degradazione vengono riconvertiti in triacilclicerolo; formazione dei chilomicroni e trasporto tramite sistema linfatico e flusso sanguigno

Struttura di un chilomicrone Le apoliproteine sono l impalcatura dei chilomicroni Le rimanenze dei chilomicroni passano dal sangue al fegato Ossidazione o genesi di

10 Struttura di un chilomicrone Le apoliproteine sono l impalcatura dei chilomicroni Le rimanenze dei chilomicroni passano dal sangue al fegato Ossidazione o genesi di precursori dei corpi chetonici Gli acidi grassi in eccesso con la dieta vengono convertiti nel fegato in triacilgliceroli e associati a specifiche apolipoproteine (VLDL)

11 Controllo ormonale Epinefrina (simile alla caffeina) secreta in risp a basse concentrazioni di glucosio mobilita le riserve di triacilgliceroli dagli adipociti FFA diffondono nel sangue dove si legano alle proteina del siero: l albumina (interazioni non covalenti)

13 Utilizzazione del glicerolo dei trigliceridi: Gluconeogenesi o Glicolisi

14 A. Attivazione degli acidi grassi Sistema navetta (shuttle) della carnitina (FFA 14 C) 1. anidride mista 2. tioestere La formazione dell acil-coa è resa favorevole dall idrolisi dei legami dell ATP

15 C. B. 3. estere acil-carnitina Trasportatore acil-carnitina/carnitina Carnitina acil-carnitina (trans-esterificazione) Per mantenere separato CoA tioesterificazione transesterificazione (tappa limitante) - tioesterificazione

16 stroma citosol

18 VLCAD C MCAD 4-12 C SCAD 4-8 C deidrogenasi e - donati a ETF (flavoproteina che trasferisce elettroni) Reazioni della β-ossidazione idratasi deidrogenasi e - donati alla NADH deidrogenasi tiolasi

19 Bilancio energetico della β-ossidazione completa dell acido palmitico Acido palmitico + ATP + CoA-SH Palmitoil-CoA + AMP + PPi 2Pi (-2 ATP) Palmitoil-CoA + 7 CoA-SH + 7 FAD + 7 NAD + + H 2 O 8 acetil-coa + 7 FADH (NADH + H + ) ATP ATP ATP = (+108.0) ATP totali +106 ATP G o dall ossidazione completa= 2340 kcal/mole G o dalla β-ossidazione= kcal/mole (1ATP= 7,3 kcal/mole) Resa: 33.06%

20 L acetil-coa al centro del metabolismo energetico

21 Ossidazione degli acidi grassi insaturi - monoinsaturo Gli insaturi in natura sono per lo più in cis Isomerasi Reazioni della β-ossidazione con un FADH2 in meno

22 Ossidazione degli acidi grassi insaturi - poliinsaturo Isomerasi Reduttasi NADPH dipendente Reazioni della β-ossidazione con un FADH2 in meno Isomerasi

23 Formazione di propionil-coa nella ossidazione degli acidi grassi a numero dispari di atomi di C -Degradazione del propionil-coa carbossilasi Biotina e carbossibiotina epimerasi mutasi

24 Eccesso di acetil-coa con: - Diete rigide* - Diabete non trattato** - Digiuno *In assenza di zuccheri difficoltà di rifornire il ciclo di Krebs di ossalacetato accumulo di acetil-coa ** difficoltà di metabolizzare gli zuccheri si formano i corpi chetonici

25 Corpi chetonici (destino alternativo dell acetil- CoA prodotto dalla β ossidazione) - Acetone - Acetoacetato - D-β-idrossibutirrato

26 Formazione dei corpi chetonici nel fegato In condizioni di digiuno o diabete non trattato. Mitocondri del fegato Intermedio nella biosintesi degli steroli (ma nel citosol)

27 Nei tessuti extraepatici D-β-idrossibutirrato Come fonte di energia La produzione e l esportazione dei corpi chetonici consentono di continuare l ossidazione degli acidi grassi anche se nel fegato l ossidazione dell acetil-coa è minima. Attivazione mediante la formazione di un tioestere con il CoA Ciclo di Krebs

28 Sintesi dei lipidi

29 Biosintesi degli acidi grassi La fonte di CARBONIO per la biosintesi è l ACETIL-CoA che deriva da carboidrati ed amminoacidi. 1- Localizzazione: citoplasma (la β-ossidazione avviene nei mitocondri); 2- I componenti intermedi di sintesi sono legati al gruppo SH della fosfopanteteina, che è il gruppo prostetico dell Acyl Carrier Protein (ACP) nei procarioti e della acido grasso sintasi negli eucarioti; 3- L acido grasso sintasi è un complesso multienzimatico costituito da sette proteine enzimatiche;

30 4- L allungamento avviene per aggiunta di unità bicarboniose che vengono trasportate dalla ACP-panteteina. La reazione di allungamento è favorita dalla reazione di decarbossilazione del Malonil-CoA; 5- L agente riducente è il NADPH + H + ; 6- L allungamento si interrompe quando l acido grasso raggiunge la lunghezza di 16 atomi di carbonio (acido palmitico). L ulteriore allungamento avviene ad opera di altri sistemi enzimatici con sistemi proteici presenti sulle membrane del reticolo endoplasmatico; 7- Ruolo del citrato e della CO 2

31 Acyl Carrier Protein (ACP)

32 Proteina trasportatrice degli acili

33 Sintesi di NADPH e uscita di Citrato per l acetil-coa CO 2 Enzima malico ATP-citrato liasi

34 ATP-citrato liasi

35 Sintesi della molecola reattiva per sintetizzare gli acidi grassi Acetil-SCoA + ATP + HCO 3 - Acetil-CoA carbossilasi La CO 2 viene fissata covalentemente solo transitoriamente Malonil-S-CoA

36 Acetil-CoA carbossilasi Negli animali è un singolo polipeptide multifunzionale Utilizzo di Biotina come trasportatore temporaneo di CO 2

sintasi; MAT= malonil/acetilcoa-acp trasferasi; DH= β-idrossaicil-acp deidratasi; ER= enoil-acp reduttasi;

37 (a) Struttura dell acido grasso sintasi I (FAS I) nei mammiferi Proteina multidominio (singola catena polipeptidica multifunzionale) 240 kda 7 domini diversi ognuno con il suo sito attivo KS= β-chetoacil-acp sintasi; MAT= malonil/acetilcoa-acp trasferasi; DH= β-idrossaicil-acp deidratasi; ER= enoil-acp reduttasi; KR= β-chetoacil-acp reduttasi.te= tioesterasi (b) FAS I del fungo Thermomyces lanuginosus Due polipeptidi multifunzionali

38 Sintesi del palmitato (MAT) malonilacetilcoa-acp trasferasi 1. Condensazione (KS) 2. riduzione (KR) HS-KSasi=β chetoacil-acp sintasi che presenta il gruppo SH di un residuo di cisteina ACP-SH=proteina trasportatrice degli aciliche presenta il gruppo SH della fosfopanteteina 3. Deidratazione (DH) Gli intermedi rimangono legati covalentemente come tioesteri ad uno dei due gruppi tiolici oppure trans 2 butenil-acp

39 Riduzione finale con un altra reduttasi NADPH dipendente oppure trans 2 butenil-acp 4. Riduzione (ER) 5. traslocazione del gruppo butirillico alla Cys della β-chetoacil-acp-sintasi (KS)

40 Dopo sette passaggi, si produce un C-16. 7x2C + 2C iniziali = 16C TE (tioesterasi) rilascia il prodotto finale al termine della sintesi

41 Sintesi acidi grassi Acetil-CoA + 7 malonil-coa + 14 NADPH + H + Palmitato (16:0) + 7 CO NADP CoA-SH + 6 H 2 O Per la sintesi di Malonil-SCoA 7 Acetil-CoA+ 7 CO ATP 7 malonil CoA +7 ADP + 7P i + 7H + In totale 8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + H + Palmitato (16:0) + 14 NADP CoA-SH + 6 H 2 O* + 7 ATP + 7P i *solo 6 perché una molecola di H 2 O è utilizzata per idrolizzare il legame tioestere tra il palmitato, prodotto dalla reazione, e l enzima.

L idrolisi del tioestere è notevolmente esoergonica, e l energia rilasciata serve a rendere termodinamicamente favoriti i due diversi passaggi di

42 L idrolisi del tioestere è notevolmente esoergonica, e l energia rilasciata serve a rendere termodinamicamente favoriti i due diversi passaggi di condensazione rappresentati nei punti 1 e 5 La condensazione accoppiata alla decarbossilazione del gruppo malonilico rende il processo esoergonico

44 L acido grasso in sintesi è legato alla acido grassi sintasi (a livello di KS), mentre l ACP trasporta altri Acetil-CoA TE (tioesterasi) rilascia il prodotto finale al termine della sintesi

45 Inizio del secondo ciclo di reazioni del complesso della FAS Tutto il gruppo butirrilico legato a KS viene scambiato con il gruppo carbossilico del malonile, che viene perso come CO 2

46 * * * Sistema di allungamento degli acidi grassi a partire dal palmitato (precursore degli FA a catena lunga) Il trasportatore degli acili è il CoA (e non l e i doppi legami vengono introdotti dalle desaturasi

47 NADPH citosolico in epatociti e adipociti

48 L acetil CoA -viene prodotto nei mitocondri -la m. mitocondriale è impermeabile all acetilcoa Sistema navetta indiretto

49 L acetil CoA carbossilasi nella sua forma attiva è defosforilata e polimerizza in lunghi filamenti

50 ω-ossidazione nel reticolo endoplasmatico del fegato e del rene nei vertebrati. Substrati preferenziali: acidi grassi da 10 a 12 C Introduzione di un gruppo ossidrilico

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