Ruolo del fegato nella nutrizione

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Virginio Marinelli
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1 Ruolo del fegato nella nutrizione Centro di distribuzione dei nutrienti per tutti gli altri organi Annulla le fluttuazioni del metabolismo determinate dall assunzione intermittente del cibo Funge da deposito per alcuni micronutrienti, che rilascia al bisogno (ferro, vit A)

2 Metabolismo epatico del glucosio GLUT2, è insulino-indipendente Glucochinasi, è insulino-dipendente Esprime la glucosio 6-fosfatasi (1) e il glucosio è esportato nel sangue Non consuma quantità rilevanti di glucosio ai fini energetici, ma lipidi Sintetizza TAG e colesterolo che esporta con le VLDL

3 Metabolismo epatico degli amminoacidi Gluconeogenesi Ciclo dell urea

Ciclo glucosio/alanina Negli intervalli prolungati tra i pasti ha la funzione di regolare le variazioni delle concentrazioni di glucosio ematico Proteine

4 Ciclo glucosio/alanina Negli intervalli prolungati tra i pasti ha la funzione di regolare le variazioni delle concentrazioni di glucosio ematico Proteine muscolari vengono demolite e gli amminoacidi trasformati in glucosio nel fegato Il deficit di proteine nel muscolo sarà ripristinato col pasto successivo

tessuto adiposo Metabolismo epatico degli acidi grassi Sono la principale fonte di energia per il fegato Li esporta come fonte energetica per altri tessuti Li utilizza come precursori di

5 tessuto adiposo Metabolismo epatico degli acidi grassi Sono la principale fonte di energia per il fegato Li esporta come fonte energetica per altri tessuti Li utilizza come precursori di colesterolo e acidi biliari Con l eccesso, può formare corpi chetonici, che esporta (non esprime la beta-chetoacil-coa transferasi) legati ad albumina cuore, muscolo scheletrico cuore, cervello

6 Tessuto adiposo Utilizza glucosio (trasportatore GLUT4) e acidi grassi come fonte di energia Utilizza glucosio eccedente per sintesi di TAG; immagazzina TAG provenienti dalla dieta Per bassi livelli di glucosio ematico, stimolato dal glucagone, manda in circolo acidi grassi non esterificati

7 Muscolo scheletrico Utilizza acidi grassi, corpi chetonici (a bassa attività) e glucosio (attività moderata) ematici GLUT4, insulino-dipendente Eccedenza di glucosio conservata come glicogeno (presente in asse quantità) Attività intensa, mobilizza glucosio dal glicogeno di riserva per fosforolisi con produzione di lattato (anaerobiosi), e utilizza la fosfocreatina Degrada amminoacidi a catena ramificata Muscolo cardiaco utilizza acidi grassi, corpi chetonici, glucosio ematico metabolismo esclusivamente aerobio

8 Ciclo di Cori Controllo dell iperlattacidemia da parte del fegato

9 Cervello bassa espressione degli enzimi della beta-ossidazione gli acidi grassi non attraversano la barriera ematoencefalica contiene poco glicogeno richiede quindi un continuo apporto di glucosio (120 g/die), consumo 130 mg/min, 35-50% del consumo totale di glucosio utilizza beta-idrossibutirrato metabolismo aerobio molto attivo (usa il 20% dell O 2 totale consumato a riposo)

10 Il beta-idrossi butirrato come fonte di energia nel mitocondrio La tioforasi non è presente nel fegato tioforasi o

11 Effetto dell insulina sulla concentrazione di glucosio nel sangue, assunzione del glucosio da parte delle cellule, conservazione sotto forma di glicogeno e TAG Effetto metabolico Assunzione glucosio (muscolo, tessuto adiposo) Assunzione glucosio (fegato) Sintesi glicogeno (fegato, muscolo) Demolizione del glicogeno (fegato, muscolo) Glicolisi Produzione AcetilCoA (fegato, muscolo) Sintesi ac grassi (fegato) Sintesi triacilgliceroli (adiposo) Proteina bersaglio Trasportatore glucosio GLUT4 Glucochinasi (espressione) Glicogeno sintasi (defosforilata) Glicogeno fosforilasi PFK-1 (tramite PFK-2) Piruvato deidrogenasi AcetilCoA carbossilasi Lipoproteina lipasi

12 Effetto del glucagone sulla concentrazione di glucosio nel sangue produzione e rilascio di glucosio da parte del fegato Effetto metabolico Demolizione del glicogeno (fegato) Sintesi glicogeno (fegato) Glicolisi (fegato) Gluconeogenesi (fegato) Mobilizzazione di acidi grassi (adiposo) Chetogenesi Proteina bersaglio glicogeno fosforilasi* Glicogeno sintasi* PFK-1** FBPasi2** Piruvato chinasi* PEP carbossilasi (sintesi) TAG lipasi* Fosforilazione della perilipina* Acetil CoA carbossilasi *Effetti mediati da fosforilazione camp-dipendente ** Effetti mediati dalla diminuzione di fruttosio 2,6 bisfosfato, inibitore della gluconeogenesi e attivatore della glicolisi

14 Stato di buona nutrizione: fegato LIPOGENICO l insulina favorisce la conversione del glucosio in eccesso in glicogeno (muscolo e fegato) e TAG (tessuto adiposo) (accumulo di riserve)

15 Digiuno

Stato di digiuno: fegato GLUCOGENICO 1) Dopo 4-5 ore dal pasto e nel digiuno notturno (7-8 ore dall ultimo pasto): degradazione del glicogeno 2) Dopo 24 ore: gluconeogenesi Le proteine muscolari ed

16 Stato di digiuno: fegato GLUCOGENICO 1) Dopo 4-5 ore dal pasto e nel digiuno notturno (7-8 ore dall ultimo pasto): degradazione del glicogeno 2) Dopo 24 ore: gluconeogenesi Le proteine muscolari ed epatiche vengono consumate I TAG del tessuto adiposo vengono demoliti e acidi grassi e glicerolo vengono inviati al fegato per gluconeogenesi Il fegato diventa la fonte principale di glucosio per il cervello

17 Digiuno prolungato o diabete mellito non controllato

18 Concentrazione plasmatica di acidi grassi, glucosio e corpi chetonici durante la prima settimana di digiuno

19 Disponibilità di sostanze nutrienti in un uomo di 70 kg all inizio di un digiuno (il tempo di sopravvivenza è stato calcolato considerando un consumo basale di 1880 kcal/giorno) Riserve utilizzabili Peso (kg) Equivalente calorico (migliaia di kcal) Uomo 70 kg TAG (adiposo) Proteine (principalmente muscolo) Glicogeno (muscolo, fegato) Sostanze circolanti (glucosio, ac grassi, TAG, etc) ,225 0, ,90 0,10 Tempo di sopravvivenza stimato (mesi) Totale 166 3

20 Disponibilità di sostanze nutrienti in un uomo obeso di 140 kg all inizio di un digiuno (il tempo di sopravvivenza è stato calcolato considerando un consumo basale di 1880 kcal/giorno) Riserve utilizzabili Peso (kg) Equivalente calorico (migliaia di kcal) Uomo 140 kg TAG (adiposo) Proteine (principalmente muscolo) Glicogeno (muscolo, fegato) Sostanze circolanti (glucosio, ac grassi, TAG, etc) ,23 0, ,92 0,11 Tempo di sopravvivenza stimato (mesi) Totale

La sintesi degli enzimi lipogenici è indotta dal glucosio Epatocita L eccesso di glucosio nella dieta si trasforma in grasso ChRE (elementi di risposta ai carboidrati) regioni regolatorie dei geni

22 La sintesi degli enzimi lipogenici è indotta dal glucosio Epatocita L eccesso di glucosio nella dieta si trasforma in grasso ChRE (elementi di risposta ai carboidrati) regioni regolatorie dei geni per la Piruvato chinasi Acetil CoA carbossilasi Acido grasso sintasi Legano il fattore di trascrizione ChREBP (proteina legante gli elementi di risposta ai carboidrati) Fosforilazione di Ser e Thr Defosforilazione di Ser PP2A fosfoproteina fosfatasi Mlx proteina partner di ChREBP Defosforilazione di Thr

23 La sintesi di SRE-BP-1c (membro della famiglia delle proteine leganti gli elementi regolatori dello sterolo) è stimolata dall insulina e inibita dal glucagone SRE-BP-1c attiva la sintesi di glucochinasi, lipoproteina lipasi, acetilcoa carbossilasi, acido grasso sintasi

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