CHETOGENESI (PRODUZIONE DI CORPI CHETONICI)

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Paolina Mauro
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1 CHETOGENESI (PRODUZIONE DI CORPI CHETONICI) Bassa glicemia (es.: digiuno) o di Diabete mellito non trattato (insufficiente captazione insulino-dipendente di glucosio) La glicolisi è inibita ma la β-ossidazione è attiva e continua a produrre grandi quantità di acetil-coa Viene accelerata la gluconeogenesi epatica e renale che sottrae ossalacetato al ciclo di Krebs bloccandolo. Accumulo di Acetil-CoA.

In condizioni di bassa glicemia sotto effetto del GLUCAGONE attraverso la via camp/pka è attivata la mobilizzazione dei trigliceridi di riserva che libera GLICEROLO e ACIDI GRASSI Gluconeogenesi I

2 In condizioni di bassa glicemia sotto effetto del GLUCAGONE attraverso la via camp/pka è attivata la mobilizzazione dei trigliceridi di riserva che libera GLICEROLO e ACIDI GRASSI Gluconeogenesi I corpi chetonici sono molecole carburante che rilasciate nel torrente circolatorio riforniscono di energia metabolica le cellule cerebrali, cardiache e della corteccia renale Berg et al, BIOCHIMICA 6/E, Zanichelli editore S.p.a. Copyright 2007

sintasi Deidrogenasi β Una 3 a molecola di Acetil-

3 2 molecole di Acetil-CoA sono condensate liasi 1 Acetil-CoA è rilasciato β-chetolasi β α 2 1 HMG-CoA sintasi Deidrogenasi β Una 3 a molecola di Acetil- CoA è condensata Sono resi disponibili 2 CoA-SH e 1 NAD +

4 Acetoacetato e idrossibutirrato entrano nei mitocondri delle cellule che li utilizzano, dove vengono convertiti in Acetil-CoA Complesso II (viene riattivata la fosforilazione ossidativa) Ciclo di Krebs Fumarato Malato Ossalacetato OO OO OO - VIENE RIATTIVATO IL CICLO DI KREBS

6 SINTESI DEGLI ACIDI GRASSI >> AVVIENE NEL CITOSOL. Nei mammiferi principalmente negli epatociti e negli adipociti. >> per sintetizzare acidi grassi è necessario avere nel citosol: Acetil-CoA, Malonil-CoA NADPH ATP >> l Acetil-CoA è prodotto nel mitocondrio ma in condizioni di accumulo energetico viene traslocato fuori dal mitocondrio sotto forma di citrato con un processo che è associato alla riduzione di NADP + a NADPH. >> Il malonil-coa è prodotto nel citosol a partire dall acetil-coa. >> NADPH: prodotto in grandi quantità nella via dei pentosio-fosfati

deidrogenasi citosolica enzima malico (riduzione di NADP

7 consumo di ATP CITRATO OSSALACETATO + ACETIL-CoA 1 a reazione del ciclo di Krebs consumo di ATP malato deidrogenasi citosolica enzima malico (riduzione di NADP + ) Berg et al, BIOCHIMICA 6/E, Zanichelli editore S.p.a. Copyright 2007

9 SINTESI DI MALONIL-CoA biotina Acetil-CoA carbossilasi SONO CONSUMATE COMPLESSIVAMENTE: 2 MOLECOLE DI ATP PER OGNI ACETIL-CoA CHE E TRASPORTATO FUORI DAL MITOCONDRIO 3 MOLECOLE DI ATP PER OGNI MALONIL-CoA CHE VIENE SINTETIZZATO DALLA ACETIL-CoA CARBOSSILASI

Un gruppo malonilico e un gruppo acetilico vengono trasferiti sul complesso enzimatico dell ACIDO GRASSO SINTASI nei mammiferi è un polipeptide con 6 domini ciascuno dei quali ha una sua attività

10 Un gruppo malonilico e un gruppo acetilico vengono trasferiti sul complesso enzimatico dell ACIDO GRASSO SINTASI nei mammiferi è un polipeptide con 6 domini ciascuno dei quali ha una sua attività enzimatica (ER) Enoil-ACP reduttasi (DH) β- idrossiacil-acp deidratasi (KR) β-chetoacil-acp reduttasi (ACP) proteina trasportatrice di acili (KS) β-chetoacil -ACP sintasi (MAT) Malonil/acetil-CoA-ACP transferasi

(ACP) proteina trasportatrice di acili (KS) β-chetoacil -ACP sintasi (MAT) Malonil/acetil-CoA-ACP transferasi L Acetile viene legato al gruppo tiolico di

11 (ACP) proteina trasportatrice di acili (KS) β-chetoacil -ACP sintasi (MAT) Malonil/acetil-CoA-ACP transferasi L Acetile viene legato al gruppo tiolico di un residuo di Cys del dominio KS (chetoacil- ACP sintasi). Il malonile viene caricato sull ACP per mezzo del dominio MAT Malonil-CoA ACP Trasferasi (MAT)

12 ACP (Acyl Carrier Protein) = coenzima proteico contenente un residuo di fosfopanteteina, possiede dunque un gruppo reattivo SH con cui forma un legame tioestere con il malonile

13 Acetil-KS S KS KS CONDENSAZIONE Catalizzata dalla β-chetoacil-acp-sintasi (KS) CO KS 2 S ACP VIENE ELIMINATA CO 2 E SI FORMA UN β-chetoacile CHE RIMANE LEGATO ALL ACP β-chetobutirril-acp

β-chetoacil-acpreduttasi (KR) β-chetobutirril-acp β β α H 2

14 β Viene ridotto il gruppo carbonile β a spese del NADPH β-idrossibutirril-acp RIDUZIONE Catalizzata dalla β-chetoacil-acpreduttasi (KR) β-chetobutirril-acp β β α H 2 O DEIDRATAZIONE β-idrossiacil-acp deidratasi (DH) trans-δ 2 -butenoil-acp

15 trans-δ 2 -Butenoil-ACP Viene ridotto il doppio legame a spese del NADPH Riduzione catalizzata dalla Enoil-ACP-reduttasi (ER) NADPH + H + NADP + Butirril-ACP

La catena acilica (4 atomi di C) viene trasferita dal braccio mobile dell ACP sul gruppo SH del residuo di cisteina del dominio KS Il braccio mobile dell ACP, di nuovo libero, può accogliere una

16 La catena acilica (4 atomi di C) viene trasferita dal braccio mobile dell ACP sul gruppo SH del residuo di cisteina del dominio KS Il braccio mobile dell ACP, di nuovo libero, può accogliere una successiva molecola di malonil-coa e iniziare un nuovo ciclo di allungamento L allungamento, in genere procede sino a 16 atomi di C e il principale prodotto dell ACIDO GRASSO SINTASI è il palmitato (16 atomi di C, saturo). Quando la sintesi è completata l acido grasso è rilasciato mediante una tioesterasi.

17 Il palmitato a sua volta diventa precursore per la sintesi di ac. grassi a catena più lunga: il sistema di allungamento agisce nel reticolo endoplasmatico liscio aggiungendo unità acetiliche Le insaturazioni negli ac. grassi insaturi sono introdotte da una serie di DESATURASI specifiche che agiscono in sequenza (reticolo endoplasmatico liscio) Nelson Cox I PRINCIPI D BIOCHIMICA DI LEHNINGHER 5/E, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2010

La degradazione degli acidi grassi è attiva solo quando la cellula richiede energia è bloccata quando è attiva la biosintesi 1) La mobilizzazione di acidi grassi dalle riserve di trigliceridi è sotto

18 La degradazione degli acidi grassi è attiva solo quando la cellula richiede energia è bloccata quando è attiva la biosintesi 1) La mobilizzazione di acidi grassi dalle riserve di trigliceridi è sotto controllo ormonale (glucagone e adrenalina la stimolano) 2) La produzione di MALONIL-CoA è sotto controllo ormonale, infatti l attività dell Acetil-CoA Carbossilasi (ACC) è regolata dal sistema PKA/proteina-fosfatasi 2A PKA

19 Quando l ACC è attiva (sotto controllo insulinico) viene prodotto malonil-coa in gran quantità. Una parte di questo malonil-coa funge da INIBITORE della carnitina-aciltrasferasi I è inibita la β- ossidazione degli ac. grassi.

20 L Acetil-CoA carbossilasi è regolata anche dal: - palmitoil-coa (inibitore retroattivo) - citrato (attivatore allosterico che ne aumenta la Vmax) quando la produzione mitocondriale di Acetil-CoA e ATP aumenta eccessivamente, il citrato è esportato nel citosol. 1) diventa precursore dell Acetil-CoA citosolico 2) attiva l Acetil-CoA carbossilasi accelerando la sintesi di ac.grassi. 3) inibisce la fosfofruttochinasi-1, rallentando la glicolisi

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