Modulo 1 PATOGENESI DELLA FLOGOSI ALLERGICA E NON ALLERGICA DELLE ALTE E BASSE VIE AEREE

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1 Modulo 1 PATOGENESI DELLA FLOGOSI ALLERGICA E NON ALLERGICA DELLE ALTE E BASSE VIE AEREE 1

2 Obiettivi del modulo 1 Delineare la strutturazione del sistema immunitario nelle mucose delle vie aeree. Identificare i componenti cellulari e umorali del processo flogistico, in particolare quello IgE-mediato. Descrivere la sequenza fenomenologica che caratterizza la sensibilizzazione allergica, con particolare riguardo alla fase precoce e tardiva e al ruolo delle citochine. Definire il concetto di flogosi minima persistente. Gli obiettivi del primo modulo posso essere così riassunti: Delineare la strutturazione del sistema immunitario nelle mucose delle vie aeree. Identificare i componenti cellulari e umorali del processo flogistico, in particolare quello IgE-mediato. Descrivere la sequenza fenomenologica che caratterizza la sensibilizzazione allergica, con particolare riguardo alla fase precoce e tardiva e al ruolo delle citochine. Definire il concetto di flogosi minima persistente. 2

3 La flogosi delle vie aeree Risultato di una complessa fenomenologia che si innesca nella mucosa da cui le vie aeree sono internamente rivestite. Via ultima comune che esprime il risultato di eventi di varia natura (per esempio irritativa, allergica, infettiva). La mucosa respiratoria è da considerarsi non soltanto una barriera fisica tra l organismo e gli agenti esogeni (chimici, fisici, batterici e virali) ma anche e soprattutto un distretto immunologicamente attivo. 3

4 Organizzazione del sistema immunitario: l immunità innata Esemplificazione del riconoscimento di un patogeno virale da parte di una cellula dendritica con la mediazione dei toll-like receptor Modificata da: Dwivedy A, Aich P. Int J Gen Med 2011;4: Prima di descrivere una panoramica riassuntiva sul processo flogistico, che costituisce la via ultima comune di eventi irritativi, infettivi e, non da ultimo, di sensibilizzazione allergica, vanno ricordati i due principali componenti del sistema difensivo, l immunità naturale (o innata) e l immunità acquisita. L immunità innata è costituita da meccanismi precostituiti, capaci di opporsi con rapidità nei confronti delle sostanze estranee, ma con modalità relativamente identiche in caso di successive esposizioni alla medesima sostanza. I presidi dell immunità naturale sono costituiti dalle barriere fisico-chimiche epiteliali, dalle sostanze ad azione antimicrobica secrete sulla loro superficie e dalle cellule effettrici ad attività fagocitica e citotossica naturale. 4

5 Funzioni effettrici dei linfociti Th2 Tratta da Abbas Abul K., Immunologia cellulare e molecolare, sesta edizione aggiornata, Elsevier, Milano 2010 L immunità acquisita è caratterizzata dalla capacità di riconoscere selettivamente diverse sostanze estranee e di rispondere in modo sempre più efficiente a ogni successiva esposizione a uno stesso antigene. Le cellule coinvolte nelle risposte immunitarie antigene-specifiche sono i linfociti - l immagine nello specifico mostra le funzioni effettrici dei linfociti Th2 - e le cellule accessorie. 5

6 Organizzazione del sistema immunitario mucosale MALT (Mucosal-Associated Lymphoid Tissue) BALT (Bronchial-Associated Lymphoid Tissue) LALT (Larynx-Associated Lymphoid Tissue) NALT (Nasal-Associated Lymphoid Tissue) Il MALT (Mucosal-Associated Lymphoid Tissue) costituisce la principale sede di induzione delle risposte immunitarie antigenespecifiche a livello delle mucose, mentre la lamina propria e la superficie epiteliale, in associazione con lo stroma delle ghiandole esocrine, rappresentano le maggiori sedi effettrici di tali risposte. Allo stesso modo il sistema immunitario mucosale si declina in funzione del distretto in BALT, LALT e NALT. Tali sottosistemi dialogano tra di loro e organizzano in questo modo la risposta difensiva. 6

7 Le cellule dendritiche polmonari Le cellule dendritiche polmonari si localizzano sotto la membrana basale delle vie aeree. Captano e elaborano gli antigeni inalanti, presentandoli ai linfociti T. Modificata da: Förster R, et al. Nat Rev Immunol 2008;8: Le cellule dendritiche polmonari rappresentano il principale sistema di connessione tra la risposta immunitaria innata e quella acquisita. Sono in grado di modulare il fenotipo T-helper in senso Th1 o Th2 in funzione del tipo di antigene e sono fondamentali nell induzione della tolleranza. Costituiscono pertanto un possibile target futuro per nuove strategie terapeutiche. 7

8 La flogosi allergica Tratta da Abbas Abul K., Immunologia cellulare e molecolare, sesta edizione aggiornata, Elsevier, Milano 2010 In questa slide è presentata la sequenza di eventi che dal legame IgE-allergene porta alla degranulazione dei mastociti. La sensibilizzazione rappresenta il primo evento dell ipersensibilità immediata e consiste nell induzione di una risposta umorale IgE-specifica nei confronti di un allergene da parte di linfociti T helper di tipo 2 (Th2). La successiva esposizione all allergene attiva i mastociti a secernere i mediatori responsabili delle reazioni patologiche dell ipersensibilità immediata. 8

9 Fase precoce e tardiva: l esempio della rinite allergica Le reazioni allergiche che rientrano in quelle di tipo I sono caratterizzate da una fase precoce e da una fase tardiva, ciascuna associata a una sintomatologia propria, per quanto non facilmente identificabile in tutti i pazienti. Questa tabella illustra la fenomenologia osservata nel paziente con rinite allergica. 9

10 Ruolo degli eosinofili Modificata da: Nakagome K, Nagata M. Gli eosinofili sono l elemento caratteristico degli infiltrati infiammatori della fase tardiva dell ipersensibilità immediata. Queste cellule si sviluppano nel midollo osseo sotto l influenza di GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), IL-3, IL-5 ed eotaxina e, una volta mature, entrano in circolo e in vari tessuti periferici. L IL-5 costituisce la citochina più potente e specifica nell indurre la produzione e l attivazione degli eosinofili. 10

11 Ruolo dei neutrofili Modificata da: Nakagome K, Nagata M. I neutrofili sono elementi dall immunità innata che partecipano alle risposte infiammatorie acute e vengono anch essi reclutati nel focolaio dell infiammazione allergica. La loro attivazione comporta la liberazione di numerose proteasi che degradano la matrice extracellulare, tra cui la MMP-9 e l elastasi, specie reattive dell ossigeno, citochine e chemochine quali IL-1beta, TNA-alfa, IL-6 e IL-8. 11

12 L attivazione dei mastociti Modificata da: Saint-Mézard P, et al. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2002;42: Il legame tra allergene e IgE di membrana attiva nei mastociti una duplice via metabolica che porta da un lato alla degranulazione, con rilascio di istamina, serotonina, enzimi (triptasi, chimasi, carbossipeptidasi), proteoglicani e altre sostanze vasoattive e dall altro lato alla sintesi di citochine, chemochine, prostaglandine e leucotrieni che esplicano un azione proinfiammatoria. 12

13 Mastociti e istamina Tratta da Abbas Abul K., Immunologia cellulare e molecolare, sesta edizione aggiornata, Elsevier, Milano 2010 L istamina, principale amina vasoattiva dei mastociti umani, è responsabile di buona parte degli effetti biologici secondari alla degranulazione mastocitaria e agisce legandosi a recettori specifici espressi dalle cellule bersaglio. Il legame dell istamina all endotelio causa contrazione della cellula, con conseguente diastasi delle cellule endoteliali e fuoriuscita di plasma negli spazi extravascolari. L istamina stimola anche la produzione da parte delle cellule endoteliali di sostanze ad azione rilassante sulla muscolatura liscia vasale, quali la prostaciclina I 2 e l ossido nitrico, che provocano vasodilatazione. Questa immagine mostra al microscopio elettronico un mastocita nel suo aspetto caratteristico e dopo l avvenuta degranulazione. 13

14 Mediatori di derivazione mastocitaria La prima conseguenza dell attivazione mastocitaria consiste nella secrezione del contenuto dei loro granuli citoplasmatici (degranulazione), che determina la liberazione nell ambiente extracellulare di numerosi mediatori preformati quali istamina e triptasi, e numerose citochine che possono contribuire all infiammazione allergica, quali TNF-, IL-1, IL-4, IL-5 e IL-6. Il TNF- può anche essere preformato nei granuli e liberato rapidamente non appena si verifica l aggregazione di Fc RI. La secrezione di queste citochine da parte dei mastociti contribuisce alla formazione dell infiltrato infiammatorio della fase tardiva dell ipersensibilità immediata. 14

15 Reazioni di fase immediata e fase tardiva Tratta da Abbas Abul K., Immunologia cellulare e molecolare, sesta edizione aggiornata, Elsevier, Milano 2010 Il diagramma mostra l andamento della sintomatologia clinica che, come si può notare, presenta due picchi, corrispondenti rispettivamente alla fase precoce, di solito entro mezz ora dall esposizione all antigene, e alla fase tardiva, che si manifesta a distanza di ore. 15

16 L attività degli eosinofili Secrezione mucosa in eccesso Infiltrato infiammatorio sottomucoso con linfociti ed eosinofili Ispessimento della membrana basale Iperplasia delle cellule muscolari lisce Tratta da Abbas Abul K., Immunologia cellulare e molecolare, sesta edizione aggiornata, Elsevier, Milano 2010 Nei granuli degli eosinofili sono contenute varie sostanze tra cui: idrolasi lisosomiali (presenti anche in altri granulociti), perossidasi eosinofila, proteina basica maggiore (MBP, Major Basic Protein) e proteina cationica degli eosinofili (ECP, Eosinophil Cationic Protein). Alcuni mediatori vengono inoltre sintetizzati de novo: leucotrieni, PAF e numerose citochine, quali GM-CSF, IL-3, IL-5, TNF-, IL-1, IL-6, IL-10, MIP-1, RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted) ed eotaxina. Il preparato istologico di questa immagine mostra la sezione di un bronco di un paziente asmatico, nel quale viene indicato il caratteristico infiltrato eosinofilo nella sottomucosa. 16

17 Caratteristiche di mastociti, basofili ed eosinofili Tratta da Abbas Abul K., Immunologia cellulare e molecolare, sesta edizione aggiornata, Elsevier, Milano 2010 Questa tabella sintetizza le principali caratteristiche di mastociti, basofili ed eosinofili relativamente a sito di maturazione, localizzazione, attività biologica e contenuto dei granuli citoplasmatici. 17

18 La rinite allergica Sintomatologia: rinorrea acquosa, starnutazioni, prurito e ostruzione nasale, talvolta lacrimazione, prurito e iperemia congiuntivale (oculo-rinite allergica) Prevalenza: 5-35% della popolazione La rinite allergica è causata da un processo infiammatorio che consegue a una reazione immuno-mediata di tipo IgE verso un particolare allergene nei confronti del quale il soggetto è sensibilizzato. In Italia si stimano circa 8 milioni di individui affetti e la prevalenza è in costante aumento. 18

19 Classificazione della rinite allergica Classicamente, in base all espressività clinica della sintomatologia, la rinite allergica veniva distinta in due forme: perenne e stagionale. Vanno poi considerate alcune forme definite episodiche connesse all esposizione occasionale a un determinato allergene. Recentemente è stata proposta da parte di un comitato internazionale di esperti una nuova classificazione della rinite allergica che si basa sulla durata e sulla gravità della sintomatologia clinica. Secondo tale classificazione, la rinite allergica viene suddivisa in una forma intermittente e una forma persistente a loro volta distinguibili, in analogia con la classificazione dell asma bronchiale, in una forma lieve e una moderata-grave. 19

20 L ipotesi dell igiene La riduzione dell esposizione microbica sarebbe in grado di condizionare la deviazione della risposta immune da Th2 a Th1 che solitamente si verifica a partire dai primi anni di vita Modificato da: Wills-Karp M, et al. Nat Rev Immunol 2001;1:69-75 Le interazioni ambientali influenzano notevolmente lo sviluppo dell atopia e, nei Paesi occidentali, i profondi cambiamenti dello stile di vita verificatisi nelle ultime decadi sono certamente responsabili dell aumento della prevalenza di questa condizione. Studi epidemiologici hanno chiaramente evidenziato che, nei Paesi industrializzati, l aumento della prevalenza dell atopia è correlato alla diminuzione dell esposizione ad agenti microbici nella prima infanzia, conseguente a diffusione delle vaccinazioni, uso degli antibiotici e miglioramento delle condizioni igieniche. 20

21 Mediatori dell asma Tratta da Abbas Abul K., Immunologia cellulare e molecolare, sesta edizione aggiornata, Elsevier, Milano 2010 Questo schema illustra la fenomenologia asmatica evidenziandone le due componenti caratteristiche con i relativi mediatori: la broncocostrizione, indotta principalmente dal rilascio di leucotrieni (LT) e fattore di attivazione piastrinica (PAF), e la flogosi, scatenata da amine biogene, TNF, interleuchine e citochine. 21

22 Agenti virali e riacutizzazione dell asma Modificato da: Busse WW, et al. L esposizione cronica all allergene si associa inoltre a un aumento del rilascio di istamina da parte dei mastociti, in conseguenza di un aumentata espressione sulla loro membrana di Fc RI, legati a molecole di IgE. Tutti questi eventi determinano il fenomeno del priming, consistente nella sempre minore quantità di allergene necessaria a innescare la degranulazione mastocitaria, osservata lungo il corso della stagione allergica. Si spiega così perché l interazione tra agenti infettivi per lo più virali e vie aeree è spesso alla base di riacutizzazioni d asma che trovano proprio nel processo flogistico e nel relativo corteo di mediatori il primum movens. 22

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