COS È dislipidemia ereditaria caratteriz- zata da un aumento isolato e permanente dei livelli di lipoproteina a bassa densità forma eterozigote

Transcript

1

2 COS È L ipercolesterolemia familiare (FH) è una dislipidemia ereditaria caratterizzata da un aumento isolato e permanente dei livelli di lipoproteina a bassa densità (LDL). Nel mondo circa una persona ogni 380 ha un alterazione genetica che causa FH; l alterazione che si riscontra più frequentemente è a carico del gene che codifica per il recettore delle LDL. L alterazione del gene provoca la formazione di recettori per le LDL malfunzionanti, incapaci di rimuovere il colesterolo LDL dal sangue. Esistono due forme principali di FH: la forma eterozigote e quella omozigote. Nella forma eterozigote è presente una copia normale del gene (quella derivante dal genitore sano), mentre l altra (che proviene dal genitore affetto da FH) è alterata. Il recettore è quindi presente ma è prodotto in quantità insufficiente (50%). Nella forma omozigote entrambe le copie del gene sono alterate, e il recettore è del tutto assente o molto ridotto (da 0% a 25%). La forma eterozigote è la più comune (1/380 nati vivi) ed è caratterizzata da valori di colesterolemia che vanno da 220 mg/dl (di poco superiore alla norma) fino a circa 550 mg/dl. La forma omozigote è molto più grave, ma anche più rara (1/ nati vivi) e le persone affette possono avere valori di colesterolemia fino ad oltre 1000 mg/dl, soprattutto sotto forma di LDL. In Italia si stima che esistano circa persone affette dalla forma omozigote; di questi solo una quindicina conosciuti e attualmente curati, e circa colpiti dalla forma eterozigote di cui solo il 2-3% diagnosticato. La FH è il principale fattore di rischio cardiovascolare, infatti la presenza di elevati valori di colesterolo LDL contribuisce all instaurarsi di un processo di alterazione delle pareti dei vasi, noto come aterosclerosi, che a sua volta è strettamente correlato all insorgenza di gravi malattie cardio e cerebrovascolari. Nel complesso la FH comporta un incremento di 25 volte del rischio di infarto miocardico già prima dei 60 anni. Gli eterozigoti hanno più del 50% delle probabilità di sviluppare una malattia coronarica prima dei 60 anni e già a partire dalla terza decade di vita. Gli omozigoti sviluppano invece una malattia coronarica in età giovanile e la maggior parte è colpita da infarto prima dei vent anni, alcuni nei primi anni di vita. L importanza della diagnosi precoce di questa malattia si riassume nei numeri, poiché nel mondo le persone colpite da FH sono più di 10 milioni e, di queste, ogni anno circa muoiono in seguito a problematiche cardiovascolari. 2

3 QUALI SONO I SINTOMI E I SEGNI? Negli eterozigoti, un segno tipico è la comparsa, a partire dai 20 anni, di xantomi, ovvero di accumuli di colesterolo a livello dei tendini (xantomi tendinei) e a livello della cute dei gomiti e delle ginocchia (xantomi cutanei). Altri segni spesso presenti negli eterozigoti sono gli xantelasmi (accumuli di grasso che si formano all esterno dell occhio). Molti eterozigoti mostrano un livello di colesterolo nel sangue all incirca doppio del normale ( mg/dl). Questo aumento è riscontrabile sin dalla nascita. L evento cardiovascolare può essere, in assenza di xantomi, il sintomo di esordio della malattia. È importante però notare che questi sintomi possono variare molto da un individuo all altro. La forma eterozigote può essere clinicamente silente ed esser riscontrata solo dopo un controllo casuale o non essere praticamente riconosciuta. Gli omozigoti hanno un quadro clinico più grave rispetto agli eterozigoti. L ipercolesterolemia è molto grave (anche oltre 1000 mg/dl con xantomi cutanei riscontrabili entro i primi 4 anni di vita) e a volte arco corneale (piccola lunetta o anello grigio che si forma all interno dell occhio, alla periferia dell iride per deposizione di colesterolo). I problemi cardiovascolari iniziano già nell infanzia e, in assenza di trattamento, spesso determinano la morte per infarto a partire dai 5-6 anni e comunque prima dei 20 anni. Anche per gli omozigoti esiste però una variabilità di sintomi. Esistono casi di omozigoti lievi, i cui sintomi somigliano a quelli degli eterozigoti, e che sopravvivono fino ad età più avanzata. COME FARE DIAGNOSI? Dati dell OMS suggeriscono che la FH e di gran lunga sottodiagnosticata nella maggior parte dei Paesi. La diagnosi precoce è cruciale ed e compito dei pediatri porre il sospetto diagnostico sulla base dell anamnesi familiare e dei valori di colesterolo. Ciò permette di iniziare precocemente i trattamenti previsti riducendo nettamente il rischio di complicanze con una aspettativa di eventi cardiovascolari sovrapponibile a quella dei soggetti non affetti. È quindi molto importante effettuare la misurazione della colesterolemia sui bambini i cui genitori o parenti di I o II (zii e nonni) abbiano avuto un evento cardiovascolare prima dei 55 anni nei maschi e dei 60 anni nelle femmine e quelli i cui familiari siano affetti da una ipercolesterolemia. Oltre la dimostrazione di colesterolo elevato, la diagnosi può essere eseguita studiando il DNA e dimostrando la presenza di mutazioni responsabili della malattia. Un analisi genetica negativa non esclude la presenza di FH in presenza di ipercolesterolemia. 3

4 TRATTAMENTO È importante che la diagnosi di FH venga fatta il prima possibile perché il trattamento e tanto più efficace quanto prima viene iniziato. Oltre agli interventi sullo stile di vita (regolare attività fisica) e alle indicazioni dietetiche, le priorita di trattamento sono nei bambini statine, ezetimibe e resine sequestranti gli acidi biliari. Tali terapie, anche in associazione, assicurano buoni risultati nella maggior parte dei pazienti (il target e la riduzione del valore di LDL), ma non risultano efficaci per chi soffre della forma omozigote. Questi ultimi pazienti devono ricorrere all aferesi lipoproteica, che rimuove meccanicamente dal plasma o dal sangue le lipoproteine in eccesso. Pratica salvavita e sicura, l aferesi deve essere ripetuta nel corso di tutta la vita, in genere ogni 7-14 giorni. L aferesi dovrebbe essere disponibile per i soggetti FH omozigoti e per gli eterozigoti con ulteriori fattori di rischio cardiovascolari resistenti al trattamento farmacologico. A questi trattamenti si vanno via via ad aggiungere nuove terapie farmacologiche, quattro classi di nuovi efficaci agenti che riducono LDL e Lp(a) sono attualmente in fase avanzata di sviluppo: gli anticorpi monoclonali diretti contro PCSK9, lomitapide e gli inibitori della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP). IL PUNTO DI VISTA DEI PEDIATRI Per conoscere come i pediatri si pongono di fronte alla delicata gestione del paziente dislipidemico ad alto rischio cardiovascolare, in occasione del 71 Congresso Italiano di Pediatria svoltosi a Roma dal 4 al 6 giugno 2015 è stata condotta una survey mediante somministrazione di un questionario ad hoc, compilato da un campione di 280 pediatri. La distribuzione per genere dei rispondenti mostra una maggiore presenza di pediatri femmine, e un età media pari a 52 anni. La maggior parte degli intervistati lavora soprattutto nel Centro Italia con una massiccia presenza nel Lazio. Eguale percentuale proviene sia dal Nord che dal Sud Italia: le regioni maggiormente rappresentate sono la Lombardia e la Puglia; dalle Isole proviene un numero minore di risposte, maggiormente rappresentata è la regione Sicilia. Più della metà del campione è composto da professionisti con un anzianità di specializzazione di oltre 16 anni. Nel campione risultano inoltre dei soggetti ancora in corso di specializzazione. 4

5 Si tratta di una patologia sottovalutata, che spesso non viene diagnosticata tanto tempestivamente quanto si dovrebbe. Uno dei problemi fondamentali è la carenza di informazioni. La maggior parte dei rispondenti, il 75,7%, dichiara che esistono problemi di corretta informazione rispetto all ipercolesterolemia familiare: il 23,2% si ritiene di non essere informato a sufficienza, il 52,5% dichiara invece di essere informato solo in parte rispetto a questa patologia. Il 24,3% ritiene invece che le informazioni in proprio possesso siano sufficienti. Interessante l analisi del dato per territorialità: infatti si può notare come, da Nord a Sud, l opinione sulla propria preparazione in fatto di ipercolesterolemia familiare tenda a cambiare. In sintesi, si sentono meno preparati i pediatri delle Isole e del Centro Italia. Qual è l importanza data dai rispondenti allo studio delle storie diagnostiche che si basano sull anamnesi familiare? La maggior parte dei rispondenti, il 71,4%, ritiene molto importante per una diagnosi precoce della FH un attento studio dell anamnesi familiare. Il 19,3% afferma che l anamnesi familiare non sia l unico elemento utile per la diagnosi dell IF, il 9,3% ignora l importanza di a approfondire la storia clinica familiare per una corretta diagnosi. Come è ben noto, l individuazione più precoce possibile dei soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare riduce il rischio di malattia cardiovascolare precoce (MCVp) in età pediatrica; il mondo Se sospetti che il tuo paziente sia affetto da IF come ti comporti? Prescrivi un dosaggio di colesterolo ai genitori Prescrivi un dosaggio di colesterolo al bambino Invii il bambino in un Centro specializzato Prescrivi lo studio del gene responsabile dell IF 5 No Ti ritieni sufficientemente informato riguardo la FH? In parte Ricerchi abitualmente nell anamnesi familiare elementi utili alla diagnosi dalla FH? In parte scientifico ha sviluppato una serie di raccomandazioni per lo screening di questa dislipidemia nei giovani adulti e nei bambini, tra cui la determinazione del profilo lipidico nei soggetti che presentano storia familiare di ipercolesterolemia e/o di malattia vascolare precoce. Il dosaggio del colesterolo nei neonati o nei bimbi molto piccoli è un metodo semplice ed efficace per individuare l ipercolesterolemia familiare. La maggior parte dei rispondenti 47,2% sospettando che il pro- Sì No Sì

6 prio paziente sia affetto da FH gli prescrive infatti un dosaggio di colesterolo, il 19,3% prescrive invece un dosaggio di colesterolo ai genitori. Il 28,9% invece invia direttamente il piccolo paziente in un centro specializzato. Solamente il 4,6% prescrive lo studio del gene responsabile della FH. Prescrivi una terapia farmacologica nei bambini di età >8 anni Se il prelievo ematico effettuato al bambino conferma valori elevati di colesterolo come ti comporti? Prescrivi una dieta ipolipidica Valori di trigliceridi >250 mg/dl e C-LDL >130 mg/dl Steatosi epatica e sovrappeso Invii il bambino in un Centro specializzato Prescrivi una dieta ipolipidica e nei bambini di età >8 anni anche la terapia farmacologica Quali sono a tuo parere i criteri di diagnosi di FH? BMI >20 e colesterolo totale >180 mg/dl Valori di trigliceridi >250 mg/dl e C-LDL >130 mg/dl e anamnesi familiare positiva per MCVp Esistono due passi che aiutano a ridurre il colesterolo: il primo è la modifica dell alimentazione, il secondo seguire una terapia farmacologica. Un cambiamento nell alimentazione può ridurre il colesterolo del 10-15%; se la dieta non riesce a produrre la riduzione prevista bisogna passare ad una terapia farmacologica. Il 30,7% dei rispondenti è consapevole che una modifica della dieta sia il primo passo per ridurre l ipercolesterolemia; il 13,6% opta per un trattamento congiunto dietetico-farmacologico nei bambini >8 anni, mentre il 3,6% prescrive solo un trattamento farmacologico. Circa la metà dei pediatri intervistati, il 52,1%, invia invece i pazienti direttamente in un Centro specializzato. Il 53,2% degli intervistati sostiene che il criterio per una corretta diagnosi della FH sia giustamente la presenza congiunta di diversi fattori quali: un valore dei trigliceridi superiore a 250 mg/dl, un valore del colesterolo LDL maggiore di 130 mg/dl ed una storia familiare positiva per malattie cardiovascolari (MCVp). Il 19,3% afferma invece che il criterio su cui si basano per la diagnosi dell IF è la presenza di un indice di massa corporea superiore a 20 ed un valore del colesterolo totale superiore a 180 mg/dl; il 18,9% considera un valore dei trigliceridi maggiore di 250 mg/dl ed un valore del colesterolo LDL maggiore di 130 mg/dl. Solamente l 8,6% sostiene che steatosi epatica e sovrappeso siano un campanello d allarme per l ipercolesterolemia familiare. 6

7 La quasi totalità del campione, il 93,6%, ritiene correttamente che in Italia l ipercolesterolemia familiare sia sottodiagnosticata. Il 5,7% degli intervistati non ha invece un opinione a riguardo. Ritieni che in Italia questa patologia sia sottodiagnosticata? Non so L 85% dei rispondenti si dichiara pronto a partecipare a corsi di aggiornamento residenziali o online per la diagnosi e cura. La consapevolezza di una non sufficiente informazione rispetto a questa patologia emerge anche dal fatto che i medici intervistati conoscono i metodi di screening per Sì una corretta diagnosi dell ipercolesterolemia familiare ma preferiscono rimandare i propri pazienti, per una conferma della diagnosi o per iniziare un trattamento farmacologico, a centri specializzati. La non sufficiente informazione tra l altro appare dai dati dipendente dal genere, dall età e dalla ripartizione geografica di lavoro: si sentono meno preparati le femmine rispetto ai maschi, i soggetti con età minore di 55 anni e quelli che lavorano nel Centro Italia e nelle Isole. No 7

8