Il Linfoma di Hodgkin ed il Linfoma non-hodgkin salcl. Cosa sono i linfomi?
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- Tito Morandi
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1 Il Linfoma di Hodgkin ed il Linfoma non-hodgkin salcl Cosa sono i linfomi? I linfomi sono tumori solidi che prendono origine del sistema linfatico, deputato alla difesa dell organismo contro le infezioni e gli agenti dannosi esterni. Il sistema linfatico è disseminato nell organismo e comprende gli organi linfatici primari (timo e midollo osseo) e secondari (linfonodi, milza, tonsille, tessuto linfatico di diversi organi). I linfomi possono originare da ognuno di queste strutture e quindi svilupparsi in differenti parti del corpo. Le cellule specifiche del tessuto linfatico prendono il nome di linfociti e hanno il compito di riconoscere e distruggere virus, batteri e agenti estranei all organismo. I linfociti prendono origine dalle cellule staminali linfatiche e vanno poi incontro a diversi stadi di maturazione nei vari organi linfatici, differenziandosi principalmente in due diversi tipi: i linfociti B e i linfociti T. I linfomi derivano dalla proliferazione incontrollata dei linfociti T e B e vengono classificati sulla base della cellula di origine e del grado di maturazione raggiunta. Tutti i linfomi vengono suddivisi in due grandi categorie: il Llinfoma di Hodgkin e i linfomi non-hodgkin, questi ultimi ulteriormente classificati come linfomi a cellule B e linfomi a cellule T. Il Linfoma di Hodgkin Il linfoma di Hodgkin è tipo particolare di linfoma provocato dalla proliferazione di cellule neoplastiche chiamate cellule di Reed-Sternberg, che crescono all interno di un infiltrato di cellule linfoidi di natura reattiva (neutrofili, eosinofili, monociti e macrofagi). L origine delle cellule di Reed- Sternberg, la cui identificazione all interno del tumore è alla base della diagnosi di linfoma di Hodgkin, non è ancora stata determinata con certezza, sebbene le più recenti ricerche tendano a considerare la grande maggioranza dei casi di derivazione B-cellulare. Come gli altri linfomi, il linfoma di Hodgkin si manifesta con l ingrossamento dei linfonodi, più o meno associato alla presenza di sintomi generali. Il linfoma di Hodgkin costituisce all incirca il 10-15% di tutti i casi di linfoma. Secondo i dati dell AIL (Associazione Italiana contro le Leucemie) in Italia si ammalano ogni anno di linfoma di Hodgkin circa 5-7 persone ogni abitanti, con una maggiore prevalenza nei soggetti di sesso maschile (soprattutto dopo i 25 anni di età). La malattia ha una tipica distribuzione bimodale per età, con due picchi di incidenza nei soggetti di età intorno ai 30 anni e nei soggetti con età maggiore di 70 anni. Cause del Linfoma di Hodgkin Le cause del linfoma di Hodgkin non sono ancora state individuate con certezza. Fra i fattori di rischio per lo sviluppo della malattia vi è l infezione da EBV (virus di Epstein-Barr). Nel 20-40% dei pazienti affetti da linfoma di Hodgkin è infatti presente la proliferazione di cellule infettate dall EBV, ma il ruolo eziologico di questo virus nello sviluppo della malattia non è stato ancora definitivamente chiarito. L incidenza del linfoma di Hodgkin è anche maggiore nei soggetti positivi per il virus HIV (virus dell immunodeficienza acquisita), che però non sembra essere direttamente implicato nella genesi del tumore. Inoltre, fattori genetici e ambientali (in particolare sostanze
2 tossiche quali il benzene o le radiazioni ionizzanti) potrebbero giocare un ruolo nella genesi di questa patologia. Sintomi del Linfoma di Hodgkin Nella maggior parte dei pazienti, il linfoma di Hodgkin si manifesta all esordio con l ingrossamento palpabile di uno o più linfonodi, non dolenti, più frequentemente localizzati in sede cervicale, al di sopra della clavicola o ascellare. In circa la metà dei pazienti alla diagnosi sono presenti anche linfoadenopatie (ingrossamento dei linfonodi) nel mediastino (lo spazio toracico dietro lo sterno), evidenziabili alla radiografia. Dalla localizzazione iniziale, la malattia tende a diffondersi, interessando per contiguità le strutture vicine, anche non linfatiche, per estensione diretta della massa linfonodale o per disseminazione attraverso il sangue. Accanto alle linfoadenopatie, possono essere presenti sintomi sistemici, quali febbre, sudorazioni notturne o perdita di peso (definiti sintomi B nel sistema di stadiazione di Ann Arbor, vedi oltre). In alcuni casi particolari, il linfoma di Hodgkin può esordire con sintomi inusuali, quali: grave e inspiegabile prurito alterazioni cutanee (eritema, atrofia) alterazioni del SNC sindrome nefrosica (malattia renale con perdita di proteine delle urine) anemia emolitica autoimmune e trombocitopenia (riduzione del numero delle piastrine) ipercalcemia dolore ai linfonodi dopo ingestione di alcool (etanolo). Inoltre, vi possono essere i sintomi di una compromissione di organi non linfatici, per infiltrazione diretta da parte della malattia o indirettamente per fenomeni di compressione. Spesso nei pazienti con linfoma di Hodgkin sono presenti deficit immunitari, che predispongono a possibili infezioni. Diagnosi di Linfoma di Hodgkin La diagnosi di linfoma di Hodgkin, in presenza di un sospetto clinico basato sulla presenza dei sintomi sopradescritti, viene effettuata tramite una biopsia eseguita a livello di un linfonodo ingrossato o di un altro organo interessato dalla malattia, con successivo esame istologico. Le cellule di Reed-Sternberg e le cellule di Hodgkin, caratteristiche del tumore, vengono identificate all esame microscopico del materiale bioptico o tramite immunofenotipo, un esame particolare che permette di determinare la presenza di particolari strutture, denominate antigeni, sulla superficie delle cellule. Le diverse entità istopatologiche in cui viene classificato il linfoma di Hodgkin classico (sclerosi nodulare, cellularità mista, predominanza linfocitaria, deplezione linfocitaria) sono tutte caratterizzate dall espressione degli antigeni CD15 e CD30 sulla superficie delle cellule tumorali, mentre la forma nodulare a predominanza linfocitaria si caratterizza per l espressione di alcuni antigeni non presenti nella forma classica (come gli antigeni CD45 e CD20). Quest ultima forma di linfoma di Hodgkin viene oggi considerata distinta dalla forma classica e presenta un andamento clinico più favorevole. La valutazione iniziale di un paziente con diagnosi di linfoma di Hodgkin (e di linfoma in generale) prevede poi un insieme di esami diretti a stabilire l estensione della malattia e ad individuare i fattori prognostici. Questi esami includono: a. anamnesi ed esame obiettivo accurati;
3 b. esami completi del sangue: emocromo, indici di infiammazione (VES, proteina C reattiva, beta2-microglobulina), indici di funzionalità renale (albumina, creatinina, azotemia), indici di funzionalità epatica (bilirubina, transaminasi), funzionalità tiroidea (TSH, ft3, ft4), principali parametri biochimici (inclusi calcio e ferritina); c. biopsia osteo-midollare; d. esami radiologici (radiografia del torace, TC total body con mezzo di contrasto, eventualmente PET). a) L anamnesi e l esame obiettivo hanno lo scopo di raccogliere informazioni sulla storia clinica del paziente, presenza di eventuali altre patologie, presenza di fattori di rischio e di ricercare i sintomi e i segni (in particolare l ingrossamento degli organi linfatici) caratteristici della malattia. b) Gli esami del sangue danno indicazioni sulle conseguenze sistemiche della malattia e sulla sua estensione: l emocromo (conteggio degli elementi del sangue) permette di evidenziare una eventuale anemia o carenza di piastrine; gli esami ematochimici possono mettere in evidenza l alterazione funzionale di alcuni organi, come reni o fegato; gli indici di flogosi (infiammazione) e alcuni parametri biochimici (albumina) possono rappresentare fattori prognostici positivi o negativi. c) La biopsia osteo-midollare ha lo scopo di valutare se il tumore interessa il midollo osseo. Viene eseguita in anestesia locale, a livello delle creste iliache posteriori (osso posteriore del bacino), prelevando un frammento di osso mediante aghi particolari. d) Gli esami radiologici (Rx del torace e TC total body) vengono eseguiti per identificare le linfoadenopatie profonde, non rilevabili alla palpazione superficiale, e l interessamento di organi extra-linfatici, allo scopo di stadiare correttamente l estensione della malattia. La PET (tomografia ad emissione di positroni) è un esame con particolare sensibilità alla presenza di tessuto neoplastico, che viene speso utilizzato per valutare la risposta alla terapia e il significato di eventuali masse ancora presenti: la sua esecuzione alla diagnosi non è assolutamente necessaria ma avere un quadro iniziale può essere di aiuto nella valutazione al termine del trattamento. Stadiazione del Linfoma di Hodgkin La stadiazione del linfoma di Hodgkin è necessaria per valutare l estensione della malattia, definire la prognosi e impostare la terapia. Il sistema di stadiazione attualmente maggiormente utilizzato è quello di Ann Arbor. Questo prevede 4 diversi stadi: STADIO I: interessamento di un solo linfonodo o di una sola struttura linfatica STADIO II: interessamento di due o più stazioni linfonodali poste dalla stessa parte del diaframma STADIO III: interessamento di due o più stazioni linfonodali poste sopra e sotto il diaframma
4 STADIO IV: interessamento di una o più sedi extralinfonodali, inclusi ogni tipo di coinvolgimento del fegato o del midollo osseo. Inoltre, ogni stadio viene diviso in A o B: A: assenza di sintomi B: presenza di sintomi sistemici (dimagrimento, febbre, sudorazioni). Nella stadiazione del linfoma di Hodgkin, il termine bulky viene invece usato per indicare la presenza di una grossa massa tumorale (una massa mediastinica di diametro superiore a un terzo del diametro trasverso del torace o una massa linfonodale di dimensioni >10 cm). Il linfoma anaplastico a grandi cellule Il linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) costituisce una forma non frequente (circa il 2% di tutti i casi) di linfoma non-hodgkin. Viene classificato fra i linfomi a cellule T e ne esistono forme con interessamento prevalentemente cutaneo e forme con invece diffusione a tutto l organismo (linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico). I pazienti affetti da questa patologia sono generalmente giovani (con un età media di 33 anni) e in prevalenza maschi (circa il 70%). Quali sono i sintomi? Nella sua forma sistemica, il linfoma anaplastico a grandi cellule presenta le caratteristiche cliniche comuni dei linfomi, con interessamento e ingrossamento di una o più stazioni linfonodali. Sintomi sistemici (quali febbre, dimagrimento, stanchezza) sono presenti in circa la metà dei pazienti. Nei casi nei quali la malattia si sia estesa al midollo osseo, può esserci una riduzione delle cellule del sangue normali, come globuli rossi e piastrine, con conseguente anemia e piastrinopenia. Come viene diagnosticato? La diagnosi di linfoma anaplastico a grandi cellule si fonda sul riconoscimento dell antigene specifico CD30, presente sulla superficie delle cellule tumorali nella maggioranza dei casi. Inoltre, le cellule linfomatose di ALCL possono essere portatrici di una alterazione specifica del DNA, che prende il nome di traslocazione t(2;5) e che porta alla formazione di un gene di fusione (non presente nelle cellule normali) denominato NPM/ALK. La presenza di questa proteina conferisce una prognosi più favorevole e può essere confermata tramite tecniche di biologia molecolare. La diagnosi viene quindi effettuata tramite biopsia dei linfonodi interessati e conferma, tramite immunofenotipo, della positività per l antigene CD30 ed eventualmente di altri antigeni caratteristici della patologia. I test di biologia molecolare, come detto, possono essere eseguiti sulla stessa biopsia per evidenziare la positività alla proteina ALK. La valutazione clinica dei pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule prevede poi un insieme di esami utili per la stadiazione della malattia, che sono in gran parte gli stessi utilizzati nei pazienti con altri tipi di linfomi non-hodgkin e con malattia di Hodgkin: esame obiettivo e valutazione dei sintomi B esami del sangue: o emocromo o esami di funzionalità epatica e renale o indici di flogosi
5 o elettroforesi delle proteine o LDH e beta2-microglobulina biopsia osteo-midollare esami radiologici (radiografia del torace, TC total body). Stadiazione Per la stadiazione del linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico può essere utilizzato il sistema di Ann Arbor in uso per il linfoma di Hodgkin, che valuta l estensione anatomica della malattia, ma, come per gli altri linfomi non-hodgkin, la prognosi viene meglio valutata applicando l International Prognostic Index (IPI), un sistema che prende in considerazione, accanto allo stadio di Ann Arbor, fattori quali l età, i livelli di LDH (lattico deidrogenasi), lo stato generale del paziente (performance status) e il coinvolgimento di più sedi extralinfonodali. Come accennato sopra, la positività per la proteina di fusione ALK conferisce una prognosi migliore nei pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule rispetto ai casi negativi. Le informazioni riportate nella presente scheda non sono esaustive; per ulteriori informazioni sulla patologia rivolgersi al proprio medico.
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