SINDROME METABOLICA: IL PUZZLE EZIOPATOGENETICO. G. F. PAGANO Cuneo 8 ottobre 2004

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1 SINDROME METABOLICA: IL PUZZLE EZIOPATOGENETICO G. F. PAGANO Cuneo 8 ottobre 2004

2 Prima definizione nel 1988 da parte di Gerald Reaven: SINDROME X o SINDROME DELLA INSULINO RESISTENZA Definita dalla presenza di: # insulinemia nel quintile superiore della distribuzione # glicemia alterata # obesità viscerale # aumento della pressione arteriosa # ipertrigliceridemia # bassi livelli di HDL colesterolo # iperuricemia Definizione proposta dalla WHO (1998) Almeno 1 dei seguenti: 1. Presenza di alterata glicemia a digiuno, IGT o Diabete 2. Resistenza insulinica (CLAMP EUGLICEMICO: quartile inf. GU) Almeno 2 dei seguenti: Valori pressori 160/90 mmhg - Trigliceridi 150 mg/dl e/o HDL 35 (M), 39 (F) mg/dl - Obesità centrale e/o BMI >30 kg/m 2 - Microalbuminuria

3 Glicemia Insulinemia NG IFG >125 DM noto SM Q 2 Q 3 Q 4 Q SM STUDIO DI ASTI: PREVALENZA DELLA SM IN DIVERSE CATEGORIE DI STUDIO HOMA hs-pcr SM SM 0 1 Q. 2 Q. 3 Q. 4 Q. 0 1 Q. 2 Q. 3 Q. 4 Q.

4 LA PATOGENESI DELLA INSULINO- RESISTENZA DELLA SINDROME METABOLICA E LA STESSA DEL DIABETE TIPO 2? LA SINDROME METABOLICA PUO ESSERE CONSIDERATA COME UNO STATO DI PREDIABETE TIPO 2? carenza di studi epidemiologici carenza di marcatori genetici probabile maggiore peso dei fattori ambientali (obesità, sedentarietà, disordini alimentari,...)

5 The Metabolic Syndrome as predictor of Type 2 Diabetes. The San Antonio Heart Study. Lorenzo et Al, Diabetes Care 2003 Comparsa di diabete no si p N IFG 1,0% 7,4% <0, ,9% IGT 7,4% <0, ,7% SM (NCEP) 14,4% <0, ,3% SM (WHO mod.) 12,5% <0,0001 Caratteristiche della casistica all inizio dello studio in relazione alla comparsa di diabete

6 MECCANISMI EZIOPATOGENETICI IPOTIZZATI PER SPIEGARE L I.R. NELLA SM difettoso adattamento della B- cellula alle variazioni glicemiche insulino-resistenza a livello epatico, muscolare e del tessuto adiposo overflow hypothesis ipotesi infiammatoria RUOLO CENTRALE DEGLI ADIPOCITI, SOPRATTUTTO A LIVELLO VISCERALE

7 RUOLO CENTRALE DEL BINOMIO INSULINO- SECREZIONE INSULINO-RESISTENZA da Ahrén B e Pacini G, Diabetes, Obesity and Metabolism 2004

8 MECCANISMI DI ADATTAMENTO DELLA FUNZIONE B- CELLULARE ALL INSULINO-RESISTENZA livelli circolanti di glucosio (se cronicamente elevati danno glucotossicità) livelli circolanti di ac. grassi liberi (confondenti in quanto contribuiscono al determinismo dell insulino resistenza. Inoltre ipernefemia cr. produce ridotta secrezione insulinica per lipotossicità) nervi autonomici (ruolo del sistema parasimatico colinergico e peptidergico). Aumento del polipeptide pancreatico (PP) in Pima Indians con insulino resistenza possibile ruolo di numerose adipocitochine (leptina e adiponectina). In uno studio di popolazione l insulin adaptation correla positivamente con la leptina circolante e negativamente con l adiponectina. glucagon-like peptide-1 (GLP-1). POSSIBILI MECCANISMI DI DIFETTOSO ADATTAMENTO B- CELLULARE NELL IR difetti primari (deficit di fattori di trascrizione, tipo PDX-1 o HNFs) difetti secondari (difettosa maturazione proinsulina, perdita di massa B- cellulare, accumulo di amiloide, effetti tossici sulla insulino-secrezione)

9 IL TESSUTO ADIPOSO COME ORGANO ENDOCRINO (Guerre-Millo M, Diabetes Metab 2003

10 ATTIVITA BIOLOGICHE RICONOSCIUTE ALL ADIPONECTINA A. è capace di legare il collageno subendoteliale A. inibisce l espressione di molecole di adesione A. inibisce l attivazione di NF-kB ad opera di TNF-α A. inibisce l espressione di recettori scavanger di classe A dei macrofagi (ridotto uptake di ox-ldl) A. inibisce la proliferazione e migrazione di CML I TOPI KO PER Ad. SONO IR CON TENDENZA ALLO SVILUPPO DI IPERGLICEMIA E ISPESSIMENTI VASCOLARI

11 Ipotetiche azioni metaboliche svolte dall adiponectina. Da: Chandran M et Al, Diabetes Care 2003

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13 THE OVERFLOW HYPOTHESIS Quando la capacità di accumulo di trigliceridi (TG) nelle cellule adipose è superata, si verifica un accumulo di TG in altri tessuti, come il muscolo e il fegato, dove i metaboliti intracellulari dei TG interferiscono con il segnale dell insulina, il trasporto e la fosforilazione del glucosio, la sintesi di glicogeno muscolare (inibita) e la neoglicogenesi epatica (aumentata). A favore dell ipotesi: la dimensione degli adipociti correla con l IR meglio di ogni altra misura di adiposità i grandi adipociti sono predittori forti e indipendenti di sviluppo di diabete tipo 2 l aumento intramiocellulare di TG correla con l IR e i bassi livelli di TG correlano con il miglioramento della insulino-sensibilità l accumulo dei TG a livello epatico correla con l IR forme ereditarie di lipodistrofia sono in accordo con l importanza della deposizione ectopica del grasso su IR e tolleranza glucidica

14 Diabetologia 1998 Adiponectina

15 Ipotetico ruolo della IL-6 nell eziologia della IR nelle cellule insulino sensibili (Carey AL e Febbraio MA, Diabetologia 2004): fosforilazione dell IRS-1 in serina se livelli di IL-6 a lungo elevati. SOCS= suppressor of cytochine signalling.

16 AZIONI METABOLICHE PRODOTTE DAL TNF-alfa in diversi stati di obesità si sono dimostrati elevati livelli di TNF-α nel t. adiposo, nel muscolo e nei macrofagi il blocco dell azione del TNF-α migliora il profilo metabolico nei topi obesi il trattamento delle cellule insulino-responsive con TNF-α comporta riduzione dell autofosforilazione dell IR stimolato da insulina senza modificare il numero dei recettori insulinici né ridurne la capacità di legame è stato dimostrato che il TNF-α induce fosforilazione in serina di IRS-1 con conseguente riduzione della capacità autochinasi ed esochinasi dell IR TNF-α sembra interferire nella attivazione di IRS-2 a livello epatocitario e delle cellule del grasso bruno lo studio di topi KO per TNF-α ha dimostrato che i meccanismi con cui TNF-α può interferire nella insulino-sensibilità sono almeno 3: livelli di FFA, produzione di leptina e attività dei recettori insulinici

17 Diabetes 51:1596,2002 Diabetologia 47:1403,2004

18 L IPERTENSIONE E DIPENDENTE DALLA INSULINO-RESISTENZA E DALL INFIAMMAZIONE molti ipertesi essenziali sono sodio sensibili (meccanismo sconosciuto) la produzione di NO è ridotta in molti ipertesi l NO antagonizza gli effetti di angiotensina II e regola la sintesi di ACE e dei recettori dell angiotensina II sono descritte svariate anomalie immunologiche nell IA, con aumento dei mediatori infiammatori C3 e C3F protein del sistema complementare raddoppiano il rischio di IA e nei soggetti ipertesi decuplicano il rischio di CHD il TNF-α stimola la produzione di endotelina-1 e di angiotensinogeno; il locus genico; è stata dimostrata correlazione tra i livelli circolanti di TNF-α, la PA e l IR in un ampia popolazione il rapporto tra i due recettori solubili del TNF-α è alterato negli ipertesi e una alterata mobilizzazione dei TNFRs è dimostrata nei diabetici tipo 2 ipertesi l IL-6 stimola il sistema nervoso centrale e il sistema simpatico

19 Perché i trigliceridi sono elevati? Adipociti MTP I FFA Apo B100 Tg C VLDL Tg Tg C IDL C Tg HL C I I Apo B LPL Apo B Apo B Apo B LDL grandi e leggere LDL piccole e dense I

20 Perché i livelli di HDLc sono bassi? FC ABCA1 ApoA1 Pre-beta HDL LCAT SR-B1 LDLR FFA HDL3 1 LDL gg g g rimozione g CE 2 g g g VLDL, IDL HDL2 CETP HL TG

21 CONCLUSIONE L AUMENTO DELL ADIPOSITA, SOPRATTUTTO A LIVELLO VISCERALE, RAPPRESENTA PROBABILMENTE IL FATTORE PATOGENETICO PIU IMPORTANTE. ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE B-CELLULARE E DELLA SENSIBILITA ALL INSULINA A LIVELLO ADIPOSO, EPATICO E MUSCOLARE, IN PARTE GENETICHE IN PARTE ACQUISITE, RAPPRESENTANO TAPPE EVOLUTIVE DALLA IR AL DIABETE TIPO 2. ANCHE LE ALTERAZIONI LIDICHE E L IPERTENSIONE POSSONO ESSERE SPIEGATE DAL BINOMIO IPERINSULINEMIA INSULINO-RESISTENZA. UNA SERIE DI NUOVI REGOLATORI ORMONALI, PRODOTTI ESSENZIALMENTE DAL T. ADIPOSO, GIUOCANO UN RUOLO IMPORTANTE UN LIEVE STATO INFIAMMATORIO CRONICO AUMENTA IL RISCHIO DI SINDROME METABOLICA, DI DIABETE E DI IPERTENSIONE ARTERIOSA, PREMESSA ALLA MALATTIA ATEROSCLEROTICA