Effetti collaterali dermatologici: prendersi cura della pelle durante le terapie dei GIST.

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1 Effetti collaterali dermatologici: prendersi cura della pelle durante le terapie dei GIST. L introduzione di farmaci mirati, come Glivec, Sutent e altri, ha prodotto grandi miglioramenti nella cura dei GIST. Queste terapie sono efficaci nel controllo della malattia e sono le migliori alleate dei pazienti con GIST, che devono poterle affrontare con serenità e con la consapevolezza che, in caso sorgano effetti collaterali, questi variano di intensità da persona a persona, possono diminuire o recedere col tempo, possono migliorare o addirittura sparire, ma devono in tutti i casi venire affrontati e trattati con competenza. Esistono effetti collaterali dermatologici, come la sindrome mani-piedi ed eruzioni cutanee che, se non alleviati, possono portare ad un deterioramento della qualità della vita. Al contrario, un'attenta cura dermatologica è importante: trattare gli effetti collaterali significa non solo migliorare l'esistenza del malato, ma anche assicurare che la terapia possa essere somministrata regolarmente e costantemente, per ottenere i migliori benefici clinici. Questo tema è stato trattato sovente dal Dr. Mario E. Lacouture, Professore Associato di Dermatologia presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago e Direttore del Cancer Skin Care, un programma di studio delle reazioni cutanee avverse indotte dai farmaci chemioterapici. Forniamo qui di seguito una sintesi di ciò che il Dr. Lacouture ha indicato per i GIST, per meglio comprendere i fenomeni legati alle terapie e per sapere come affrontare e migliorare questa condizione. Che cosa è la dermatotossicità? Per dermatotossicità si intendono quegli effetti indesiderati in conseguenza delle terapie contro il tumore. Possono essere effetti diretti sui tessuti a rapida proliferazione tra i quali, cute, capelli, unghie e altri organi. In modo simile alle cellule cancerose, la cute, o capelli e le unghie crescono costantemente e perciò vengono colpiti dalle terapie come le cellule malate; la dermatotossicità dovuta alle terapie antineoplastiche può avvenire per reazioni sporadiche; talvolta l organismo non accetta i farmaci, reagisce e si possono avere eruzioni cutanee. Infine, le persone che ricevono le terapie per via endovenosa, possono avere danni alle vene e alla cute per diffusione accidentale del farmaco durante la somministrazione. Terapie mirate Le terapie mirate come quelle con Imatinib e Sunitinib sono rivolte contro specifiche vie metaboliche ed in alcuni casi provocano una diminuzione dell eritropoiesi (cioè del processo di formazione dei globuli rossi) ed effetti collaterali gastrointestinali. Principali terapie mirate nei GIST Imatinib Sunitinib Regorafenib (in corso di sperimentazione) Nilotinib (in osservazione su alcuni sottogruppi di Gist, per es. Wild Type)

2 Farmaci che agiscono su differenti bersagli, hanno differenti tossicità dermatologiche Gli effetti dermatologici di Imatinib (Glivec) e Nilotinib (Tasigna) sono principalmente gonfiore periorbitale (intorno agli occhi) e delle estremità, eruzione cutanea, in qualche caso alopecia e ipopigmentazione dei capelli. Gli effetti dermatologici caratteristici di Sunitinib (Sutent) e Regorafenib sono per lo più forfora e eruzione cutanea simile all acne, perdita dei capelli e capelli grigi. Il più pesante effetto di questi farmaci è la sindrome mani piedi, che ricorre nel 30-60% dei casi. Perché questi farmaci colpiscono la cute? Le differenti vie metaboliche sulle quali agiscono questi farmaci regolano la proliferazione delle cellule tumorali e e l angiogenesi per la formazione dei vasi sanguigni. Queste attività metaboliche sono importanti per la formazione dei tumori, ma sono anche importanti per la normale capacità di riparare le cellule della nostra cute. Quando questi farmaci bloccano i meccanismi di proliferazione neoplastica, bloccano anche la capacità di riparazione delle cellule della cute, così come il normale funzionamento dei piccoli capillari che portano il sangue nella pelle. Tossicità dermatologiche dovute ad Imatinib (Glivec) e Nilotinib (Tasigna) In percentuale le tossicità dovuta ad Imatinib e Nilotinib sono: Imatinib Nilotinib Eruzione cutanea 30% 30% Edema 60% 11% Prurito 20% 40% Arrossamenti della pelle e gonfiori simili a bozzi, si possono riscontrare nei pazienti che prendono questi farmaci e colpiscono Viso 42% Braccia 22% Tronco 35%. E stato osservato che nelle donne che hanno un più alto dosaggio di Glivec aumenta il rischio di eruzioni cutanee. Più alte dosi di Glivec possono fare aumentare il rischio di gonfiore o edema. L edema di solito si presenta come edema periorbitale e gonfiore delle palpebre che in alcuni casi può essere severa a tal punto che può inficiare la visione; oppure c è edema e rigonfiamenti negli arti inferiori. Un metodo efficace per combattere l'edema è ridurre il sale nell'alimentazione e controllare il peso corporeo: rimandiamo alla nostra scheda dal titolo Edema e ritenzionme idrica: come combatterla a tavola, meno sale e piu' benessere Sviluppo nel tempo degli effetti collaterali la maggior parte degli effetti collaterali sia dermatologici che non dermatologici, quali edema, eruzione cutanea, stanchezza, nausea, diarrea, anemia, neutropenia si presentano nei primi 5/6 mesi di trattamento terapeutico, per cui i primi mesi possono essere i più critici; pertanto nei primi tre mesi il follow-up e la gestione di questi effetti collaterali è ancora piu' importante e devono essere riferiti al medico quando compaiono.

3 Quali trattamenti per questi effetti collaterali? I farmaci devono essere sempre prescritti dal proprio medico Eruzioni cutanee o Corticosteroidi topici o sistemici che sono agenti che riducono l infiammazione Questo trattamento riduce l eruzione cutanea nella maggior parte dei casi. Prurito o o Creme per uso topico contro il prurito (come Aveno) che si assorbono facilmente e non hanno effetti su altri organi. Un consiglio è di conserrvare le creme nel frigorifero, per dare una sensazione di freschezza quando si usano. Medicine orali: antistaminici Edema/gonfiore o Ridurre l'apporto di sale nell'alimentazione o Per le gambe: calze di compressione + tenere le gambe sollevate Per l edema periorbitale o per il gonfiore degli occhi e delle palpebre si possono usare delle fredde mascherine di compressione da applicare sugli occhi, prodotte proprio per questi casi; si possono tenere in frigorifero e quando si pongono sugli occhi possono alleviare il gonfiore, soprattutto al risveglio del mattino quanto il fenomeno di manifesta piu' frequentemente. Per quanto riguarda le calze di compressione, è preferibile che il medico prescriva la misura più adatte al paziente, tenuto conto della grande variabilità delle dimensioni esistenti. Tenere le gambe in posizione sollevata è altressì importante. Il gonfiore delle gambe non è solo un fattore antiestetico, perché questi gonfiori possono diventare ecchimosi, lividi e possono avere complicazioni per infezioni del tessuto interessato. Perciò bisogna assicurarsi che il gonfiore scompaia.. Frequenza della tossicità dermatologica dovuta a Inibitori multichinasi Regorafenib (ancora in sperimentazione) Sutent (Sunitinib) Eruzione cutanea 40% 20% Sindrome mani-piedi 30% 20% Perdita dei capelli 30% --- Pelle secca 30% 15% Infiammazione della bocca 35% 25% Reazioni dermatologiche dovute a Sunitinib E stata condotta un'analisi di tutti gli studi sperimentali nei quali si è usato Sutent per il trattamento di vari tipi di tumore e gli effetti collaterali maggiormente riscontrati sono stati: Sindrome mani piedi 20% Pelle gialla 25% Eruzione cutanea 10-15% Pelle secca 15% Perdita di capelli 5% Emorragia sotto le unghie 25%

4 Sindrome mani-piedi: reazioni della cute delle mani e dei piedi agli inibitori multichinasi Sutent e Regorafenib La sindrome mani-pedi compare entro 45 giorni dall'inizio della terapia nel 90% dei pazienti. E caratterizzata da vesciche fastidiose o dolorose nel palmo delle mani e nella pianta dei piedi, specie nelle zone dove c è maggiore pressione. Non si sa esattamente perché ciò avviene, ma sembra che siano distrutti piccoli vasi sanguigni: nel bloccare i vasi che nutrono le cellule cancerose, questi farmaci bloccano anche quei vasi sanguigni che nutrono i tessuti come la cute; con la sindrome mani-pedi, la normale attività degli arti è impedita dalla formazione di queste vescicole che dopo diversi giorni danno origine a lesioni ipercheratosiche (aumento di spessore della pelle, a volte con formazione di croste o squame) C è una classificazione dei gradi di gravità della sindrome mani-piedi che i medici usano: Grado 1: minimi cambiamenti della pelle, o dermatite, per es, eritema, senza dolore Grado 2: cambiamenti della pelle con dolore, ma ciò non interferisce con le funzioni normali di un individuo (si possono avere desquamazione, vescicole, sanguinamento, edema) Grado 3: dermatite ulcerativa o cambiamenti della pelle con dolore che interferisce con le normali attività giornaliere. E stato condotto uno studio su alcuni pazienti che hanno ricevuto questi farmaci e che hanno sviluppato la sindrome mani-piedi. Lo studio ha esaminato tre campi: quello dei sintomi, dell emotività, della funzione, per valutare l impatto sulla qualità della vita. Gli autori hanno registrato il dolore in testa a tutte le voci, seguito da irritazione cutanea e quindi dalla persistenza delle condizioni della pelle. E' stato importante scoprire che questi effetti, in modo significativo, riguardavano i sintomi emotivi e la qualità della vita allo stesso modo dei sintomi fisici, cosi che il dolore e la componente emotiva erano strettamente legati: per questo è importante riferire al proprio medico i disagi e fastidi fisici, ma anche i problemi emotivi e quanto questi influiscano sull'attività giornaliera e nelle relazioni sociali. Come effetto di Sutent si può avere anche eritema periungueale (che si trova intorno all'unghia) ed anche erosione della mucosa nell area perianale (dell'ano). Altre aree possono essere colpite frequentemente in soggetti che hanno traumi per altre ragioni, (per es. in una persona che assumeva Regorafenib, la pelle intorno al gomito si è lesionata, mentre un paziente che riceveva Sunitinib e che frequentemente usava il palmare, lamentava di avere dolore alle punte delle dita)

5 Quale trattamento nella sindrome mani-piedi? 1. Il miglior trattamento è quello preventivo e deve cominciare prima che compaiano i sintomi. Quando un paziente inizia la terapia con Sutent o Regorafenib è bene prevenire i sintomi iniziando a mantenere la pelle di mani e piedi ben idratata con appropriate creme (meglio creme idratanti e non lozioni) 2. Rimuovere ogni preesistente area callosa o ipercheratosica ( callosità, calli, duroni, occhi di pernice, occhi di pesce dalla tradizione popolare, sono tutti termini impropri che indicano diversi tipi di ipercheratosi.) 3. Proteggere i punti di pressione con calze di cotone, scarpe morbide, suolette; usare pantofole morbide e confortevoli. E importante per il tallone d Achille un trattamento per asportare le callosità e un eventuale inserimento nelle calzature di spessori che permettano di controllare la postura e l appoggio corretto delle piante dei piedi. Regorafenib in alcuni casi può provocare perdita o indebolimento dei capelli e capelli ricci, crespi. Sutent può influire sulla tiroide: la perdita o indebolimento dei capelli è associata spesso alla diminuzione delle funzioni della tiroide. Perciò quando si è in terapia con Sutent, è bene controllare le funzioni della tiroide per verificare se è attribuibile ad essa questo effetto, quando ricorre. Colore della pelle e dei capelli Altri cambiamenti nella pelle per i quali non sono disponibili trattamenti includono la diminuzione della pigmentazione e la perdita di colore dei capelli. Pazienti che assumono Sutent, col regime 4 settimane di terapia e 2 settimane di sospensione, vanno spesso incontro alternativamente a schiarimento e ricolorazione dei capelli. Con Sutent, il 25% dei pazienti ha avuto come effetto collaterale una colorazione giallastra della pelle senza alcuna associazione con danni del fegato, che di solito provocano questo effetto. Sfortunatamente non è disponibile alcun trattamento per la pelle giallognola o per la de-colorazione dei capelli. Eruzioni come la dermatite seborroica possono comparire sul volto di pazienti che ricevono Sutent o Regorafenib entro il primo/secondo mese di terapia e possono essere trattati con antimicotici per uso topico o steroidi per uso topico. Emorragie lineari e diffuse sotto le unghie delle dita (sembrano delle piccole schegge sotto le unghie) possono verificarsi nel 60% dei pazienti in terapia con Regorafenib e nel 30% di quelli con Sutent, entro le prime 2-4 settimane; non sono associate con alterazioni della coagulazione e rappresentano dei piccoli danni nei capillari nell'area delle unghie. Trattamento della pelle secca: è importante tenere la pelle ben idratata, usando saponi neutri; i saponi profumati di solito sono aggressivi e bisogna evitarli. E' bene usare creme idratanti senza additivi chimici irritanti, senza fragranze, coloranti, lanolina o formaldeide.

6 Inoltre, bisogna tenere presente che tutti questi farmaci rendono la pelle dei pazienti piu' delicata ai raggi solari, in particolar modo Glivec, che produce una iperpigmentazione della pelle. E' opportuno quindi proteggere la pelle con creme solari. Conclusioni. E importante il trattamento di questi effetti collaterali, perché la salute della cute è un fattore rilevante della qualità della vita. Le persone in trattamento con questi farmaci necessitano di informazioni e di aiuto, perchè molti dei disagi e fastidi che insorgono sono rimediabili con interventi adeguati; i farmaci a bersaglio molecolare sono relativamente nuovi, nemmeno i medici conoscono ancora bene tutti i possibili effetti collaterali ed i pazienti fanno bene a segnalarli, fornendo utili informazioni per una conoscenza sempre piu' approfondita di queste terapie. A cura di A.I.G. Associazione Italiana GIST Onlus settembre 2011