Nuovi approcci terapeu-ci contro le epa-- virali e i benefici per il servizio sanitario nazionale

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1 Nuovi approcci terapeu-ci contro le epa-- virali e i benefici per il servizio sanitario nazionale Raffaele De Francesco ( defrancesco@ingm.org)

2 La presentazione di oggi L'ABC delle epa-- virali Epa-- virali acute vs. epa-- virali croniche I nuovi farmaci an-virali contro il virus dell'epa-te C (HCV) Primo esempio di farmaci "an-virali diref" in grado di "curare" in modo permanente un infezione virale cronica Le implicazioni che i nuovi farmaci an--hcv hanno per il Sistema Sanitario Nazionale (S.S.N.)

3 Le epatiti virali: malattia infiammatoria del fegato dovuta all'infezione degli epatociti con un virus

4 Cosa è un virus Un virus è un'en-tà biologica elementare con carameris-che di parassita obbligato, in quanto si replica esclusivamente all'interno delle cellule viven- di altri organismi. Involucro virale I virus possono infemare tuf i -pi di forme di vita, dagli animali, alle piante, ai microrganismi, compresi bameri e gli archeobameri. Esistono inoltre rarissimi virus che parassitano altri virus. I virus che causano le epa-- virali infema gli epatoci-. Nucleocapside Genoma del virus DNA o RNA

5 Ad oggi sono noti 5 tipi di epatite virale determinati dai cosiddetti virus epatitici maggiori

6 Le epatiti virali croniche rappresentano il problema più grande per la salute pubplica Epatite A B C D o Delta* E Virus HAV HBV HCV HDV o Delta* HEV Genoma RNA DNA RNA RNA RNA Trasmissione -ENTERICA Oro-Fecale - PARENTERALE (Sangue infetto Aghi infetti) -SESSUALE -PERINATALE -PARENTERALE (Sangue infetto Aghi od oggetti taglienti infetti) -PERINATALE -PARENTERALE (Sangue infetto Aghi infetti) -SESSUALE -PERINATALE -ENTERICA Oro-Fecale Principali Veicoli di infezione Feci, acqua o cibi contaminati e non cotti Sangue Emoderivati Sangue Emoderivati Sangue Emoderivati Feci, acqua o cibi contaminati e non cotti Può dare epatite cronica NOTE NO SI' SI' SI' NO *infettivo solo in presenza di HBV

7 L'epidemia globale delle epatiti croniche B e C (OMS) HCV 170 milioni di persone infettate con infezione cronica 700,000 morti all'anno per complicazioni epatiche (cirrosi, cancro del fegato) HBV 2 miliardi di persone infettate 240 milioni con infezione cronica 780,000 morti all'anno per complicazioni epatiche (cirrosi, cancro del fegato)

8 L'evoluzione dell'epatite virale cronica: da infiammazione a cirrosi a carcinoma epatico anni

9 Le epatiti virali croniche sono seconde solo al tabacco come causa riconosciuta di morte per cancro! Le 10 cause più comune di morte per tumore Il tumore del fegato è uno dei tumori più frequenti ( casi/anno) ed il secondo come tassi di mortalità L' 80% dei tumori del fegato è causato dalle epatiti virali cronica B o C

10 Virus dell'epa-te C (HCV) Scoperto nel 1989 Genoma a RNA Famiglia delle Flaviviridae (altri membri: virus febbre gialla, Dengue, Zika) 50 nm Infetta solo uomo e scimpanzé (difficile da studiare in laboratorio)

11 Come si trasme5e l infezione con HCV Trasfusioni o emoderivati (prima del 1991) Aghi o strumenti infetti per l iniezioni di droghe o farmaci 90% di chi fa uso abituale di droghe i.v. è infettato con HCV Altre modalità meno frequenti Punture accidentali con aghi infetti Trattamenti odontoiatrici Tatuaggi o Body Piercing Emodialisi/ Frequenti ricoveri ospedalieri Perinatale Rapporti sessuali (rischio basso)

12 La storia naturale dell'infezione con HCV anni 100 persone Infezione con HCV (asintomatica) 15 persone Guarigione Spontanea 85 persone Epatite Cronica 20 persone Cirrosi del fegato 8 persone Insufficienza epatica Trapianto Tumore

13 L'infezione cronica con HCV è un problema sanitario globale

14 L'epatite C in Italia di persone cronicamente infette ,000 casi diagnosticati (fonte: EpaC) Causa fino al 50% dei casi di cirrosi e di carcinoma epatico Il 50% dei trapianti di fegato sono dovuti all'infezione cronica con HCV Se non trattata, l'epatite C cronica causerebbe 20 morti ogni giorno

15 Buone notizie: HCV si può "curare" HCV è un Virus a RNA - Molto meno stabile del DNA, non c'e' integrazione nel DNA dell'ospite (come per HIV), non ci sono meccanismi di "latenza" (come per Herpes) - Se si blocca la replicazione del virus, il suo genoma si degrada rapidamente L'obiettivo del trattamento anti-hcv è la "cura" virologica, SVR (cioè la totale eliminazione del virus dal fegato) Eliminazione del virus = drastica riduzione del rischio di sviluppare cirrosi e cancro del fegato

16 HCV 30 anni fa: un mistero??

17 HCV 30 anni fa: un mistero?? Epatite virale non-a non-b (NANB) Approccio Terapeutico più innovativo: - iniezioni di interferone per 12 mesi è 5% dei pazienti curati è Gravi effetti collaterali

18 Non appena HCV è stato scoperto (1989), è partita la ricerca di specifici "antivirali diretti" (Direct-Acting Antivirals, o DAA) Agenti che interferiscano il ciclo replicativo virale attraverso l'inibizione specifica di un enzima, una proteina od un acido nucleico virale STRATEGIA: Sviluppare una profonda conoscenza dei meccanismi con cui HCV si moltiplica negli epatociti infetti al fine di definire quali fossero i punti su cui intervenire

19 La comprensione del ciclo infettivo di HCV: quello che sappiamo oggi Receptors: CD81, SRB-I, Claudin, Occludin Lipo-viro particle Apo B Apo E Apo C1 RNA$ "Membranous web" NS#proteins# Lipid#Droplets# Slide courtesy of CM Rice

20 I nuovi farmaci antivirali per l'epatite C NS3 Proteasi Paritaprevir Simeprevir Grazoprevir NS5B Polimerasi Sofosbuvir Dasabuvir NS5A Fattore del complesso di replicazione Daclatasvir Ombitasvir Ledipasvir Elbasvir Velpatasvir

21 I nuovi farmaci antivirali per l'epatite C NS3 Proteasi NS5B Polimerasi NS5A Fattore del complesso di replicazione Paritaprevir Simeprevir Grazoprevir Sofosbuvir Dasabuvir Daclatasvir Ombitasvir Ledipasvir Elbasvir Velpatasvir Oggi, con la giusta combinazione di nuovi farmaci "antivirali diretti" si può curare in modo definitivo più del 90% dei pazienti con 8 o 12 settimane di terapia orale (1 pillola al giorno)

22 L'evoluzione della terapia anti-hcv: dall'interferone ai nuovi farmaci antivirali Standard IFNα 1991 Ribavirin 1998 PegIFNα Protease inhibitors Polymerase Inhibitors DAAs IFN-free Pawlotsky, Feld, Zeuzem, Hoofnagle J Hepatol 2015

23 Virus Sconosciuto (NANB, 5% cura) >90% cura Eradicazione di HCV?

24 Quali sono gli ostacoli ad u-lizzare i nuovi farmaci per ERADICARE l'epa-te C dalla popolazione? Prezzi dei farmaci - Molto cari nei paesi industrializzati - Versione generiche disponibili a prezzi volte inferiori nei paesi in via di sviluppo Rimborsabilità limitata a pazienti con malattia epatica avanzata/cirrosi - Prescrivibilità allargata a TUTTI I pazienti HCV in USA, Germania, Francia, Olanda, Portogallo, Croazia e altri paesi - ma non in Italia Molte persone infettate non sono diagnosticate - In Italia, diagnosticati di stimati con infezione

25 corriere.it, Sofosbuvir (SOVALDI, Gilead) Inibitore della polimerasi Prezzo per un ciclo di terapia (al lancio del nuovo prodotto): US$ (USA); ca (Europa); ca. 700 (Egitto)

26 Quali sono i cos- e i benefici ed i cos- (reali) della cura dell'hcv con i nuovi farmaci? COSTI: I costi reali sono frutto delle negoziazioni fra singoli paesi/assicurazioni e le aziende produttrici BENEFICI: Curare l'epatite C vuol dire prevenire l'evoluzione della malattia di fegato Sostanziale risparmio sui costi della gestione di complicanze dell'epatite C: - Cirrosi - Tumori del fegato - Trapianti

27 Quali sono i cos- i benefici ed i cos- (reali) della cura dell'hcv con i DAA? Il caso del Portogallo (dati Infarmed, agenzia del farmaco portoghese) Stima del risparmio sui costi delle complicazioni dell'epatite C (stima ottenuta su una popolazione di 15/17mila pazienti trattati) morti premature da HCV evitate 482 trapianti di fegato evitati tumori del fegato evitati anni di vita guadagnati RISPARMIO TOTALE: 400 milioni N.B: una popolazione di 15/17mila pazienti in Italia si tratta in 6 mesi Ivan Gardini, No9ziario EpaC Onlus, Numero 23, Dicembre 2016 João Cristóvão Mar9ns, presentazione PPT Sitges 2015

28 Quali sono i cos- ed i benefici della cura dell'hcv con i DAA in Italia Costo attuale negoziato da AIFA per un ciclo di terapia 1 - Da a euro per paziente Questi sono risparmi stimati sui costi delle complicazioni dell'epatite C in costi diretti in costi indiretti CONCLUSIONE: i nuovi farmaci per curare tutti i pazienti potrebbero essere ripagati interamente con i risparmi prodotti 1 Ivan Gardini, No9ziario EpaC Onlus, Numero 23, Dicembre Mennini et al. - Willingness to pay for innova9on: the case of the an9-hcv drugs from the Italian Na9onal Health Service perspec9ve - GRHTA 2015; 2(2): 69 77

29 La situazione italiana ad oggi Stanziato con la Legge di Bilancio 2015 un fondo di 1 Miliardo per i nuovi farmaci anti-hcv pazienti trattati nel biennio 2015/2016 ( guariti) Rimborso nuovi farmaci anti-hcv limitato ai pazienti con malattia epatica avanzata Legge di Bilancio 2017: Fondo triennale di 500 Milioni/anno per farmaci innovativi (inclusi i nuovi farmaci anti-hcv) Rimborsabilità a carico SSN ancora limitato ai pazienti con fibrosi del fegato avanzata e cirrosi 160/180mila in attesa di trattamento cresce il "turismo per i farmaci" Urge allargare la prescrivibilità SSN a TUTTI i pazienti con HCV cronica, anche a quelli con danno epatico moderato (come già fatto in molte altre nazioni EU)

30 E l'epatite cronica B? L'infezione con HBV è una delle più comuni al mondo Dal 1981 esiste un vaccino preventivo (primo vaccino in grado di prevenire tumori) Obbligatorio in Italia dal 1991 In Italia: portatori di infezione cronica con malattia epatica pazienti in trattamento con farmaci anti-hbv I farmaci antivirali "controllano" l'infezione ma non la curano definitivamente I ricercatori - incluso il laboratorio di Virologia di INGM - stanno attivamente cercando nuove strategie terapeutiche che portino ad una "cura" permanente dell'hbv

31 Ancora molto lavoro da fare per arrivare all'eradicazione delle epa-te virali croniche B e C HCV HBV Vaccino preventivo þ "Cura" farmacologica þ Accesso ai farmaci