Sviluppo di nuovi protocolli terapeutici in ambito tumori rari LAURA CATENA

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1 Sviluppo di nuovi protocolli terapeutici in ambito tumori rari LAURA CATENA

2 I numeri dei tumori rari Entità con un tasso di incidenza inferiore a 6 ogni persone/anno. 198 entità. Divise in 12 gruppi (es.: tumori neuroendocrini, sarcomi ecc ). 22% di tutti i tumori diagnosticati.

3 Sopravvivenza a 5 anni per età 65% 47%

4 Sopravvivenza a 5 anni per sesso sopravvivenza 5y 44% 53% Uomini Donne

5 I numeri in Italia

6 I numeri in Italia Incidenza nel periodo : 147 casi ogni abitanti nuove diagnosi anno. 25% di tutti i nuovi casi di tumore diagnosticati. 5 tumori rari in Europa ma non in Italia: linfoma diffuso a grandi cellule B, carcinoma squamoso della laringe, mieloma multiplo, HCC, carcinoma della tiroide.

7 Sopravvivenza a 5 anni

8 Differente sopravvivenza: cause Nei tumori rari sono incluse molte entità a cattiva prognosi. Diagnosi ritardata. Inadeguatezza dei trattamenti. Assenza di adeguate linee guida.

9 Complessità nella rarità I tumori rari rappresentano un quinto di tutti i nuovi casi di tumore Quando però vengono analizzati per singola istologia o sede di partenza della neoplasia, i numeri si assottigliano DIFFICOLTA A CONDURRE TRIAL CLINICI

10 LE CRITICITA Piccoli numeri Scarso expertise clinico diffuso sul territorio Scarso interesse commerciale Dispersione geografica dei pazienti Mancanza di conoscenze relative al decorso clinico Mancanza di adeguato comparator per gli studi

11 I NUOVI TUMORI RARI I target molecolari Le immunoterapie Melanoma 23 casi/ BRAFm 12/ NRASm 6,5/ NF1m 3,2/ No mut 1,4/

12 FDA e EMA

13 EUROPEAN REFERENCE NETWORK (ERN) Bando della Commissione Europea Collaborazioni formali e strutturate Tra almeno 10 istituzioni sanitarie In almeno 8 Stati membri Supporto diagnostico/terapeutico anche a distanza Linee guida di pratica clinica, ricerca, formazione e sorveglianza epidemiologica.

14 Numerosità del campione disponibile Collaborazione e reti oncologiche Disegni di studio alternativi

15 Collaborazione Registri tumori rari Biobanche Networks tra Centri di Eccellenza Collaborazioni (Ricercatori, Aziende, Associazioni Pazienti, Organi Istituzionali) Incentivi per le parti terze che investono in ricerca sui tumori rari Facilitare l accesso dei pazienti alle informazioni relative ai trial

16 I registri dei tumori rari

17 Collaborazioni

18 Gli studi in corso

19 Gli studi in corso

20 Numerosità del campione disponibile Collaborazione e reti oncologiche Disegni di studio alternativi

21 ESEMPIO: LE NENs

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23 Caratteristiche Condotti in USA e Europa dal 2000 al studi di Fase II, 3 Fase II randomizzata, 16 Fase III Mediana reclutamento 25 mesi e follow-up 4 anni 18% includevano > 100 pts 70% supporto aziendale Limitazione: analisi delle pubblicazioni e non dei protocolli

24 Criticità 24% includevano solo un tipo di NEN Solo un trial prevedeva un formale sistema di stadiazione 35% indicava lo stato funzionale del tumore 43% indicava la differenziazione del tumore 15% riportava il Ki-67

25 End Points Fase III, nel 90% dei casi, era PFS Fase II, nel 65% dei casi, era il RR 74 % degli studi riportava il piano statistico con l analisi della potenza 61% degli studi il sample size era predefinito

26 Risultati 54% dei casi gli Autori definivano i risultati positivi 45% dei casi le conclusioni degli Autori erano discordanti rispetto ai risultati riportati, poichè non incontravano l ipotesi primaria riportata nella sezione Metodi 65% dei trials riportavano gli effetti collaterali in modo chiaro

27 Conclusioni Campione eterogeneo Mancanza di caratterizzazione precisa del tumore (istologia, stato della malattia all ingresso, precedenti terapie, uso concomitante degli analoghi della somatostatina) Peculiare interpretazione dei risultati e definizione dell outcome Pubblicazione su riviste indicizzate!!

28 Raccomandazioni

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30 Obiettivo: tasso di non progressione ad 1 anno Reclutamento dal 1995 al 1998

31 Lancet, 2016 Mar 5;387(10022): pts LUNG e GI 2:1 EVEROLIMUS PLACEBO Collaborazione Rapido arruolamento Definizione della popolazione In assenza di standard vs placebo Reclutamento dal 2012 al 2013 Obiettivo: PFS

32 STUDY DESIGN IN RARE CANCER

33 Strategie-Minimizzare N Minimizzare il numero dei pazienti: Aumentare la durata del trial per catturare più eventi Selezionare i pazienti a rischio più alto Caratterizzare geneticamente per ridurre la variabilità Accettare un errore di Tipo I maggiore Analisi ad interim per valutare la futilità Testare solo terapie sperimentali in assenza di standard-of-care con interruzione precoce in caso di inutilità Selezionare gli outcome (variabili continue, markers surrogati, endpoint compositi, ripetizione della misurazione dell outcome Utilizzare disegni di studio innovativi

34 Strategie-Massimizzare i pazienti in trattamento Crossover trials, compreso il disegno alternante (alternating design) N-of-1 study: Il paziente riceve in cieco e in sequenza due trattamenti (o il placebo) Latin square design Stepped wedge design Randomized withdrawal design

35 Disegni di studio innovativi Fase II randomizzata Studi multifattoriali Metodo bayesiano (integrazione tra risultati dello studio e evidenze già note) e studi adattativi Basket study Umbrella Study Real world study Studi osservazionali

36 Fase II randomizzata: un esempio Everolimus PFR-9 33% 124 pazienti TC e AC del polmone e del timo Everolimus + Pasireotide LAR Pasireotide LAR 58,5% 39% Tipo di studio Assenza di braccio standard Obiettivo: PFR a 9 mesi Assenza di un controllo storico affidabile Possibili conclusioni di attività ma non di superiorità

37 Basket study: un esempio Pazienti con riarrangiamento di ALK o neoplasie esprimenti NTRK 1/2/3 e ROS1 Studio di Fase II multicentrico in aperto Trattati con Entrectinib inibitore di TRK, ROS e ALK.

38 Gli studi adattativi Opportunità di cambiamenti Pre-pianificati nel disegno dello studio Sulla scorta di analisi ad interim previste

39 Fase II-III senza interruzione Minimizzano i tempi fra le Fasi. Garantiscono flessibilità per studiare aspetti cruciali (dosi, sottogruppi ). I pazienti arruolati in entrambe le fasi vengono inseriti nell analisi finale. Minore burocrazia.

40 CONCLUSIONI La popolazione disponibile negli studi limita l applicabilità delle Leggi di Probabilità, ma le Leggi non cambiano a causa della rarità. Il ruolo degli statistici è di delineare l incertezza circa i risultati. L obbiettivo è rendere credibile uno studio nei tumori rari.

41 COSA RENDE CREDIBILE UNO STUDIO? Randomizzazione Corretta valutazione del margine di errore: più restringo il campione e più mi espongo al rischio di false conclusioni La credibilitàagli occhio degli interlocutori: maggiore è la collaborazione tra ricercatori, agenzie regolatorie e associazioni pazienti, più credibile sarà il risultato.

42 There is no one size fits all solution